Biologii identifică ținte pentru noile tratamente ale cancerului pancreatic

Cancerul pancreatic rămâne unul dintre cele mai letale tipuri de cancer, cu o rată de supraviețuire de doar 10% la cinci ani de la diagnostic. În ciuda progreselor în chirurgia oncologică, chimioterapie și radioterapie, opțiunile terapeutice eficiente sunt limitate. Imunoterapia, deși revoluționară în alte forme de cancer, nu a avut succes în tratamentul acestei malignități. În acest context, o echipă de cercetători de la Institutul de Tehnologie din Massachusetts și Institutul de Cancer Dana-Farber a identificat o clasă de peptide „criptice” exprimate în mod specific de celulele tumorale pancreatice, care pot fi recunoscute de celulele T și ar putea deveni o nouă țintă pentru terapiile celulare.
Peptidele criptice sunt fragmente proteice generate din regiuni ale genomului anterior considerate necodante. Acestea nu rezultă din mutații genetice clasice, ci din traducerea aberantă a unor secvențe precum ARN-uri lungi necodante, regiuni UTR sau cadre alternative de citire (intORF). Deși au fost identificate și în alte tipuri de cancer, acest studiu este primul care le asociază clar cu tumorile pancreatice.

O provocare majoră în imunoterapia cancerului pancreatic este lipsa unor antigene tumorale specifice și constant exprimate care să poată fi recunoscute de sistemul imun. Studiul actual depășește această limitare, propunând peptidele criptice drept sursă abundentă și specifică de antigene tumorale.

Despre studiu

Cercetătorii au analizat probe de tumori pancreatice de la aproximativ 12 pacienți, din care au generat organoide - structuri tridimensionale care reproduc arhitectura tumorală. Ulterior, au aplicat o tehnologie numită imunopeptidomică pentru a extrage și identifica peptidele prezentate pe suprafața celulelor prin molecule HLA de clasa I. Această metodă a permis o cartografiere precisă a peptidelor prezente în celulele tumorale.

Principalele descoperiri:

•  Au fost identificate peste 1.700 de peptide criptice, dintre care aproximativ 500 au fost exclusiv prezente în celulele tumorale, fără expresie detectabilă în țesuturi sănătoase.
•  Fiecare tumoare conținea, în medie, circa 250 de peptide criptice, ceea ce sugerează o sursă constantă și bogată de antigene potențial terapeutice.
•  Aproximativ 30% dintre peptidele criptice identificate au fost considerate cancer-restrictive, adică absente complet în țesuturile normale evaluate, inclusiv timusul - un aspect important pentru siguranța imunoterapiilor.

Rezultate

Testarea imunogenicității peptidelor

Pentru a evalua potențialul acestor peptide de a activa răspunsuri imune, cercetătorii au testat 30 dintre ele în sisteme ex vivo de primare și expansiune a celulelor T. Dintre acestea, 12 peptide au indus un răspuns robust, generând populații de limfocite T capabile să recunoască și să atace celulele tumorale.

Ingineria celulelor T și testarea funcțională

TCR-urile (receptorii pentru antigeni de pe limfocitele T) identificați ca fiind specifici pentru peptidele criptice au fost introduși în celule T naive prin tehnici de editare genetică (CRISPR-based TCR-T). Aceste celule T modificate au fost capabile să:

•  distrugă organoidele tumorale derivate din pacienți în condiții ex vivo.
•  încetinească semnificativ creșterea tumorilor în modele murine in vivo.

Este pentru prima dată când se demonstrează că celulele T pot recunoaște și elimina celule de cancer pancreatic pe baza unor peptide criptice.

Potențial terapeutic și aplicații ulterioare

Pe lângă terapia cu celule T, echipa de cercetare explorează și posibilitatea unui vaccin terapeutic care să includă un set de peptide criptice frecvent exprimate între pacienți. Această abordare ar putea permite dezvoltarea unor terapii universale „off-the-shelf”, evitând necesitatea personalizării pentru fiecare pacient în parte.

O altă aplicație propusă este dezvoltarea de anticorpi bi-specifici (T cell engagers), care pot direcționa orice limfocit T către celulele tumorale ce prezintă peptidele țintite.

Concluzii

Studiul oferă o nouă perspectivă asupra arsenalului terapeutic împotriva cancerului pancreatic, evidențiind faptul că:

•  Peptidele criptice reprezintă o sursă abundentă și specifică de antigene tumorale, anterior ignorate de cercetarea convențională.
•  Aceste peptide pot declanșa răspunsuri imune eficiente, comparabile cu cele generate de neoantigenele clasice rezultate din mutații.
•  Abordările terapeutice bazate pe aceste peptide - atât prin celule T modificate genetic, cât și prin vaccinuri peptidice sau anticorpi bi-specifici - au un potențial considerabil pentru a transforma tratamentul cancerului pancreatic.

Cu toate că aplicarea clinică este la câțiva ani distanță, rezultatele deschid un nou drum în imunoterapia tumorilor solide refractare. Studiul susține că traducerea aberantă a regiunilor necodante ale genomului poate furniza ținte valoroase pentru sistemul imun, redefinind astfel peisajul antigenic al cancerului.