Cercetătorii avertizează asupra riscurilor utilizării medicamentelor anticonvulsivante, în ciuda accesului tot mai mare

Medicamentele anticonvulsivante sau antiepileptice reprezintă principala clasă terapeutică utilizată pentru tratamentul epilepsiei, cu scopul de a reduce frecvența și severitatea crizelor. Acestea acționează printr-o varietate de mecanisme – de la modularea canalelor ionice de sodiu, calciu și potasiu, până la amplificarea acțiunii inhibitorii mediate de acidul gama-aminobutiric (GABA) și reducerea neurotransmisiei excitatorii. 
De-a lungul decadelor, tratamentele au evoluat de la medicamente de primă generație, precum fenitoină, carbamazepină și acid valproic (valproat), la compuși de a doua generație (lamotrigină, levetiracetam, topiramat) și ulterior la o a treia generație (lacosamidă, brivaracetam, perampanel), dezvoltate pentru a oferi un profil farmacocinetic mai stabil, mai puține interacțiuni medicamentoase și o acoperire terapeutică mai largă. Dincolo de epilepsie, aceste medicamente sunt utilizate și în tulburări afective, migrene sau nevralgii.

Totuși, profilul farmacologic și toxicologic al acestor medicamente diferă considerabil. Unele, precum fenobarbitalul sau topiramatul, sunt cunoscute pentru efecte secundare semnificative – de la sedare marcată și potențial de dependență, până la tulburări cognitive. În special, valproatul a devenit subiect de îngrijorare globală din cauza riscului major de teratogenitate și afectare neurodezvoltativă atunci când este administrat în timpul sarcinii, fiind asociat cu malformații congenitale, scăderea coeficientului de inteligență și risc crescut de tulburări din spectrul autist.

În consecință, autoritățile de reglementare internaționale – inclusiv European Medicines Agency (EMA), MHRA (Marea Britanie) și FDA (SUA) – au impus restricții stricte privind prescrierea valproatului femeilor și, mai recent, și bărbaților în perioada concepției. Cu toate acestea, utilizarea sa continuă să crească în unele regiuni, mai ales în țările cu venituri medii și mici, ridicând semne de întrebare privind aplicarea măsurilor de prevenție și siguranță.

Despre studiu

Design și surse de date

Analiza, desfășurată între 2012 și 2022, a folosit date din baza IQVIA Multinational Integrated Data Analysis System (MIDAS), care acoperă vânzările de medicamente în 73 de țări și regiuni, reprezentând circa 77% din populația globală. Au fost incluse toate produsele codificate sub clasificarea ATC N03A, iar consumul a fost exprimat în doze zilnice definite per zece mii de locuitori pe zi (DZD/ZLZ).

Studiul a calculat variația medie anuală a consumului prin modele liniare și a stratificat rezultatele în funcție de nivelul de venit al țărilor (scăzut, mediu și ridicat), conform clasificării Băncii Mondiale. Pentru a corela consumul cu prevalența epilepsiei, a fost efectuată și o analiză de sensibilitate bazată pe Global Burden of Disease Study 2021, exprimată în DZD per 100 pacienți cu epilepsie pe zi (DZD/SEZ).

Indicatori și metodologie

• Perioada analizată: 1 ianuarie 2012 – 31 decembrie 2022;
• Țări incluse: 73, din 14 regiuni geografice conform clasificării ONU;
• Medicamente analizate: 23 de molecule anticonvulsivante, inclusiv valproat, lamotrigină, levetiracetam, carbamazepină, clonazepam, fenitoină și fenobarbital;
• Metode statistice: modele cu efecte mixte, regresii liniare și teste Poisson pentru estimarea intervalelor de încredere (95%).

Rezultate

Tendința globală de consum

Între 2012 și 2022, consumul global de anticonvulsivante a crescut constant cu o medie de +2,58% pe an (95% interval de încredere: +1,85% – +3,32%), de la 40,96 DZD/ZLZ la 52,87 DZD/ZLZ. Creșteri notabile s-au înregistrat în Asia de Sud-Est (+5,2%), Asia de Vest (+4,7%) și Asia de Sud (+3,8%). În 2022, cele mai ridicate niveluri de consum s-au înregistrat în America de Nord (143,55 DZD/ZLZ) și Europa de Sud (124,17 DZD/ZLZ).

Creșterea a fost observată în toate categoriile de venituri, însă disparitățile absolute persistă: în 2022, țările cu venituri ridicate au înregistrat un consum de peste 4 ori mai mare decât cele cu venituri medii joase (88,36 vs 21,26 DZD/ZLZ).

Schimbarea modelelor de prescriere

În timp ce medicamentele de generație veche – fenobarbital (−2,85%), fenitoină (−11,19%) și carbamazepină (−1,09%) – au înregistrat scăderi, utilizarea medicamentelor de generație nouă a crescut accelerat:

• Levetiracetam: +21,72% anual, de la 1,21 la 8,59 DZD/ZLZ;
• Lamotrigină: +7,48% anual, de la 2,10 la 4,32 DZD/ZLZ.

În 2022, cele mai utilizate cinci medicamente au fost valproatul, levetiracetamul, carbamazepina, lamotrigina și clonazepamul.

Valproatul – o utilizare paradoxală

Deși valproatul a rămas cel mai consumat anticonvulsivant la nivel mondial, tendințele au fost eterogene. Consumul a crescut în 43 de țări, a rămas stabil în 14 și a scăzut în 16, cu reduceri semnificative în Irlanda (−5,35%), Luxemburg (−4,23%) și Olanda (−2,67%). Totuși, în țările cu venituri mici și medii, consumul a crescut anual cu până la +4,24%.

În 2022, Belgia a înregistrat cel mai mare consum de valproat (64,80 DZD/ZLZ), urmată de Polonia și Finlanda. Creșterea valproatului în regiunile cu venituri mai scăzute este probabil determinată de accesibilitatea financiară și eficacitatea clinică ridicată, în ciuda riscurilor majore asociate cu sarcina.

Interpretare

Rezultatele reflectă o expansiune globală a accesului la anticonvulsivante, în special în țările cu venituri medii și mici. Această tendință se aliniază obiectivelor OMS și ONU privind accesul universal la medicamente esențiale, dar evidențiază și inegalități persistente între regiuni. Deși creșterea utilizării levetiracetamului și lamotriginei indică o tranziție către medicamente mai sigure, valproatul continuă să domine piața globală.

Scăderea utilizării agenților vechi poate fi atribuită profilului lor de siguranță nefavorabil și introducerii versiunilor generice ale noilor molecule. Totuși, disparitățile în disponibilitate și preț limitează adoptarea acestora în multe regiuni. În mod paradoxal, creșterea consumului de valproat în contextul reglementărilor restrictive sugerează lacune în implementarea măsurilor de minimizare a riscurilor sau o dependență clinică continuă de acest medicament în anumite indicații precum epilepsiile generalizate idiopatice.

În plus, neomogenitatea reglementărilor – de la programele de prevenție a sarcinii ale EMA și MHRA până la avertismentele informative ale FDA – ar putea contribui la confuzii în practică și la variații între țări. În prezent, noile avertismente privind expunerea paternă la valproat, introduse abia în 2024, nu au influențat datele acestui studiu, dar vor necesita monitorizare suplimentară.

Deși valproatul rămâne un agent cu raport cost-eficiență excelent și o eficacitate superioară în anumite forme de epilepsie, alegerea sa terapeutică trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată a riscurilor și beneficiilor, mai ales la femeile aflate la vârsta fertilă.

Concluzii

Între 2012 și 2022, consumul global de medicamente anticonvulsivante a crescut semnificativ, stimulat de expansiunea utilizării medicamentelor de generație nouă precum levetiracetamul și lamotrigina. Cu toate acestea, valproatul rămâne cel mai prescris agent la nivel mondial, reflectând atât eficacitatea sa, cât și limitările în accesul la alternative.

Rezultatele evidențiază nevoia urgentă de armonizare internațională a politicilor de prescriere și de consolidare a programelor de prevenție a riscurilor legate de valproat. În paralel, extinderea accesului la medicamente sigure și esențiale pentru epilepsie, în special în țările cu venituri mici, rămâne o prioritate majoră de sănătate publică globală.

Studiul oferă cea mai amplă analiză globală de până acum privind tendințele în utilizarea medicamentelor anticonvulsivante, contribuind la definirea unei direcții de politici terapeutice mai echilibrate între eficacitate, siguranță și echitate.