Medicamentele aprobate de FDA pot ajuta la creșterea siguranței nanomedicamentelor

Un studiu recent publicat în revista Science Advances evidențiază potențialul inhibitorilor complementului în creșterea compatibilității hemato-imunologice a nanomedicamentelor în mai multe specii, inclusiv la om. Aceste rezultate sunt esențiale pentru îmbunătățirea siguranței și eficacității terapiilor bazate pe nanoparticule, care adesea declanșează reacții de hipersensibilitate imediate mediate imunologic.
Sistemul complement joacă un rol crucial în recunoașterea nanoparticulelor ca entități străine, dar activarea excesivă poate duce la inflamație, anafilaxie și distrugerea precoce a agenților terapeutici. Multe nanomedicamente aprobate, cum ar fi liposomii PEGilați sau LNP-urile ARNm, pot induce reacții adverse severe. În acest context, inhibarea complementului a fost propusă ca strategie universală pentru prevenirea reacțiilor sistemice la administrarea intravenoasă a acestor terapii.

Despre studiu

Cercetătorii de la Campusul Medical Anschutz al Universității din Colorado au evaluat eficiența mai multor inhibitori ai căii complementului (iptacopan, danicopan și CR2-CR1) în inhibarea opsonizării cu C3, a eliberării de C5a și a captării de către fagocitele din sânge pentru mai multe tipuri de nanoparticule, incluzând:

• Superparamagnetic iron oxide nanoworms (SPIO NWs)
• Liposomi PEGilați (PLD)
• LNP-uri cu ARNm
• Liposomi cu irinotecan (Onivyde)

Experimentele au fost realizate în seruri și sânge uman, dar și în modele murine, de șobolan și câine, pentru a evalua translatabilitatea inhibitorilor.

Rezultate principale

Eficiență variabilă a inhibitorilor în funcție de donor și nanoparticulă

• CR2-CR1 a demonstrat eficiență superioară, cu IC50 în domeniul nanomolar pentru toate tipurile de particule și pentru C3 și C5a.
• Iptacopan și danicopan au prezentat eficiență dependentă de donor, cu o inhibiție incompletă pentru anumite particule (ex., PLD) chiar la concentrații mari (100 μM).
• Reactivitatea complementului a fost influențată de nivelurile de anticorpi anti-PEG și de profilul imun al fiecărui donor („complotipul”).

Inhibarea captării fagocitare în sângele uman

• CR2-CR1 a redus cu peste 90% captarea de către neutrofile și monocite a liposomilor și LNP-urilor la toți donorii testați.
• Iptacopan a fost eficient doar la unii donori și pentru anumite tipuri de nanoparticule.

Eficiență in vivo în modele animale

• Iptacopan a prevenit opsonizarea cu C3 și captarea imună a SPIO NWs în șoareci, șobolani și câini, într-o manieră dependentă de doză.
• CR2-CR1 a fost eficient în șobolani, dar nu și în câini, sugerând diferențe de specie în răspunsul la inhibitori.

Reducerea reacțiilor acute induse de nanoparticule

• La șobolani, iptacopan a prevenit comportamentele asociate cu disconfortul (scăderea activității și numărului de ridicări pe membrele posterioare).
• La câini, iptacopan a prevenit hipotensiunea acută indusă de injecția cu SPIO NWs.
• Aceste reacții nu par a fi mediate de citokine inflamatorii sau C5a, sugerând mecanisme independente de anafilatoxine.

Implicații și perspective

Studiul evidențiază importanța strategică a utilizării inhibitorilor complementului pentru a preveni reacțiile adverse și pentru a crește compatibilitatea imunologică și hematică a nanomedicamentelor. CR2-CR1 se dovedește cel mai eficient și universal, dar iptacopan are avantajul aprobării clinice și eficacității în mai multe specii. Strategia de combinare a acestor inhibitori cu nanoterapii deja aprobate ar putea reprezenta o soluție pragmatică pentru reducerea toxicității sistemice.

În ciuda acestor rezultate promițătoare, transpunerea în clinică implică provocări, inclusiv identificarea pacienților la risc (de exemplu, cei cu niveluri crescute de anticorpi anti-PEG) și alegerea inhibitorului adecvat pentru fiecare tip de nanoparticulă. De asemenea, este necesară o mai bună înțelegere a mecanismelor de activare complementară variabilă între pacienți și între nanoparticule.

Concluzii

Administrarea de inhibitori ai complementului, precum iptacopan sau CR2-CR1, poate reduce semnificativ captarea și reacțiile inflamatorii sistemice induse de nanomedicamente, crescând astfel siguranța acestora. Printr-o abordare personalizată și prin integrarea acestor inhibitori în protocoalele terapeutice, se pot optimiza tratamentele bazate pe nanoparticule și se pot preveni reacțiile adverse grave, deschizând calea spre o nanomedicină mai sigură și mai eficientă.