Un medicament pentru astm poate preveni reacțiile alergice induse de alimente

O echipă de la Northwestern Medicine raportează în Science că zileuton, un medicament deja aprobat de FDA pentru astm, a prevenit aproape complet reacțiile anafilactice la alergene alimentare în modele murine. Descoperirea a plecat de la identificarea rolului DPEP1 în reglarea anafilaxiei alimentare și a deschis o nouă cale terapeutică pentru protecția persoanelor cu alergii alimentare.
Reacțiile alergice severe la alimente sunt determinate de imunoglobulina E specifică care declanșează degranularea mastocitelor la contactul cu alergenul. Totuși, există indivizi cu IgE specifică care nu fac simptome la ingestie („sensibilizați toleranți”), un paradox clinic insuficient explicat. Evaluări anterioare au implicat cisteinil-leukotrienele (CysLT) în patologia alergică, dar legătura lor cu transportul alergenilor prin mucoasa intestinală a rămas obscură. Pe fundalul opțiunilor limitate (imunoterapie orală pentru arahide și omalizumab, ambele cu limitări), o intervenție preventivă, reversibilă și ușor de administrat ar fi deosebit de valoroasă.

Despre studiu

Ipoteză și abordare experimentală

• Fenotip de interes: unele linii de șoareci (C57BL/6) sunt rezistente la anafilaxia orală la alergene alimentare, în timp ce altele (C3H/HeJ) sunt susceptibile, deși ambele pot produce IgE specifică.
• Screening genetic forward: generarea și testarea sistematică a descendenților pentru a cartografia genele care reglează transportul transcelular al alergenilor și predispoziția la anafilaxie.
• Țintă identificată: DPEP1, o dipeptidază exprimată în epiteliul intestinal care catabolizează LTD₄ (un CysLT cheie), modulând astfel nivelurile locale de CysLT.
• Intervenții farmacologice: cilastatina (blocant DPEP1) pentru a amplifica transportul alergenilor la rezistenți; zileuton (inhibitor 5-lipoxigenază) pentru a reduce sinteza CysLT la susceptibili.
• Model de provocare: administrare orală de extract de arahide după pretratament cu medicament, monitorizând semnele clinice de anafilaxie.

Mecanism propus

• CysLT (în special LTD₄) promovează trecerea alergenilor intacți prin celulele secretoare/goblet ale intestinului subțire.
• La rezistenți, activitatea DPEP1 reduce CysLT și, implicit, absorbția alergenilor; la susceptibili, CysLT sunt crescuți, facilitând contactul alergenilor intacți cu mastocitele submucoase.
• Zileuton taie la sursă sinteza CysLT, limitând transportul alergenilor și oprind cascadarea anafilactică.

Rezultate

Chei experimentale și observații principale

• Transport alergenic redus la rezistenți: C57BL/6 au prezentat permeabilitate scăzută pentru proteine intacte chiar înainte de sensibilizare, comparativ cu liniile susceptibile.
• Validarea DPEP1: blocarea DPEP1 cu cilastatină, deleția Dpep1 sau administrarea orală de LTD₄ au crescut absorbția alergenilor la rezistenți.
• Inhibiția CysLT: pretratamentul cu zileuton la liniile susceptibile a abrogat absorbția alergenilor și a prevenit anafilaxia orală.
• Efect de protecție remarcabil: în modelul cu extract de arahide, după zileuton, aprox. 95% dintre șoarecii anterior foarte susceptibili au prezentat absența sau simptome minime de anafilaxie, inversând practic raportul risc/protecție.
• Înțelegere clinică a toleranței: calea identificată oferă o explicație pentru indivizii cu IgE specifică prezentă, dar fără simptome la ingestie („sensibilizați toleranți”): bariera intestinală poate bloca livrarea alergenilor intacți către mastocite atunci când nivelul local de CysLT este redus.

Convergențe din studii complementare

• În modele independente, când celulele hematopoietice nu puteau sintetiza CysLT, răspunsul anafilactic la alergene ingerate era atenuat.
• Mastocitele epiteliale intestinale pot sintetiza și răspunde la CysLT, sugerând un micro-circuit local al anafilaxiei orale direct în mucoasă.

Implicații clinice

• Abordare profilactică “la nevoie”: o pastilă înainte de expunere care reduce CysLT (zileuton) ar putea oferi o fereastră de protecție în situații cu risc (mese în afara casei, călătorii, contexte cu alergene ascunse).
• Complementaritate: mecanismul este diferit de imunoterapiile existente și de anti-IgE, vizând bariera de transport al alergenului, nu doar efectorii reacției.
• Translare în curs: a fost inițiat un studiu clinic incipient pentru a testa dacă blocarea acestei căi cu zileuton la oameni oferă o protecție similară cu cea observată la șoareci.

Limitări și precauții

• Extrapolare specie: rezultatele sunt robuste în modele murine; eficacitatea și siguranța la oameni necesită confirmare controlată.
• Fereastra de timp/dozare: protecția a fost observată la pre- sau co-administrare cu alergenul; profilul optim de dozare, durata efectului și interacțiunile medicamentoase trebuie definite clinic.
• Siguranță cunoscută a zileuton: medicament aprobat pentru astm; la utilizare off-label pentru alergii alimentare ar necesita monitorizare conform profilului său de siguranță (de ex., funcție hepatică), până la validarea în studii.

Concluzie

Studiul dezvăluie o axă patofiziologică intestin-leukotriene în anafilaxia alimentară: DPEP1 limitează CysLT și, implicit, transportul alergenilor intacți către mastocite. Zileuton, prin inhibarea sintezei CysLT, oprește această poartă de intrare și previne anafilaxia orală la șoareci. Rezultatele susțin testarea clinic-translațională a unei strategii profilactice simple, cu potențial de a proteja persoanele cu alergii alimentare în situații imprevizibile.