Cercetătorii descoperă bazele genetice ale cancerului de prostată agresiv

Cancerul de prostată este cea mai frecventă malignitate internă întâlnită la bărbați și, datorită creșterii speranței de viață, incidența acestuia este în continuă creștere. O mare parte a acestor tumori are un comportament indolent, nefiind necesare tratamente radicale, însă o subcategorie dezvoltă un comportament agresiv, metastazând la distanță și având potențial letal. Principalii factori clinico-patologici utilizați pentru diferențierea formelor indolente de cele agresive sunt: concentrația serică de PSA înainte de tratament, gradul histologic (ISUP Grade Group/Gleason) și extinderea tumorală (T Category).
Ceea ce nu este pe deplin înțeles este modul în care aceste tumori evoluează către grade și comportamente biologice diferite. Numeroase studii au sugerat factori atât la nivel somatic (mutații ale genomului tumoral) cât și la nivel germinal (polimorfisme rare și comune), care pot influența riscul de dezvoltare și progresie a acestor neoplazii.

Pentru a clarifica factorii genetici și evolutivi care determină heterogenitatea cancerului de prostată, oamenii de știință de la Universitatea din California - Științe ale Sănătății din Los Angeles, Universitatea din Toronto și Universitatea din Melbourne au investigat:

666 tumori de prostată localizate (fără tratament prealabil), la care au realizat secvențiere de întreg genom (WGS) atât pentru țesutul tumoral, cât și pentru cel de referință (non-tumoral).
Au aplicat analize bioinformatice pentru a detecta toate tipurile majore de mutații somatice: variante punctiforme (SNV), inserții-deleții (Indels), abiții de număr de copii (CNA) și rearanjări structurale (SV).
Au construit un set extins de driveri („loci driver”) - regiuni genomice care prezintă mutații cu rol potențial în inițierea sau progresia tumorală.
Au evaluat și rolul genomicii germinale (prin SNP-uri comune și rare) pentru a identifica posibile corelații între anumite variante ereditare și apariția unor mutații somatice specifice („driver quantitative trait loci” - dQTL).

Rezultate-cheie

Prezența unui număr mare de evenimente structurale și non-coding

Autorii au identificat 223 regiuni driver frecvent mutate în cancerele de prostată localizate, acoperind multiple categorii de mutații:

• 31 de regiuni CNA (copii alterate)
• 110 regiuni afectate de rearanjări genomice
• 82 regiuni afectate de SNV și Indels (din care 24 non-coding, cum ar fi promotori, enhanceri și regiuni 3’ UTR).

Multe gene cunoscute drept implicate în patogeneza cancerului de prostată (ex. PTEN, RB1, TP53, FOXA1, ETS gene fusions - TMPRSS2-ERG) prezintă frecvent alterări structurale; doar o parte sunt detectabile prin exome-sequencing clasic.

Evoluția tumorilor și corelația cu gradul (ISUP Grade)

Gradele histologice mari (ex. ISUP Grade 5) au o încărcătură mutațională (SNV, Indels și CNAs) semnificativ mai ridicată decât tumorile cu grad scăzut (ex. ISUP Grade 1).
Majoritatea driver-ilor apar devreme în evoluția tumorală (faza clonală), determinând diferențierea timpurie între o tumoră potențial agresivă și una indolentă.
Zece dintre genele/regiunile driver, printre care MYC și BRCA2, sunt marcant mai frecvent mutate în tumorile de grad înalt și asociate cu risc crescut de metastază.
Autorii sugerează că atât tumorile cu grad scăzut, cât și cele cu grad înalt împărtășesc inițial o „linie evolutivă comună”, dar acumularea unora dintre aceste mutații-clonale timpurii orientează tumorile către un fenotip agresiv.

Relația germline-somatică (dQTL)</h3>

Studiul a investigat și modul în care anumite variante germinale (SNP-uri comune) predispun la apariția unor mutații somatice driver specifice. Aceste corelații au fost denumite „driver QTL” (dQTL).
Au fost identificate 35 asocieri dQTL valabile în coortele de descendență europeană; 11 dintre acestea au fost validate prin meta-analize (n=1.991 cazuri).

• Ex. anumite SNP-uri la nivelul locusului FOXA1 pot modula apariția mutațiilor 3’UTR (cu efect de creștere a expresiei).
• Un alt exemplu este un SNP asociat cu deleția de TMPRSS2, genă implicată în fuziunea TMPRSS2-ERG, fuzionare comună în cancerele de prostată.

Unele dintre aceste dQTL-uri influențează metilarea, expresia sau fixarea factorilor de transcripție la nivel local, sugerând un posibil mecanism prin care genomul germinal determină predispoziție la evenimente genetice somatice.

Subtipuri moleculare integrate

Combinând toate tipurile de mutații și anumiți factori transcriptomici, autorii au propus 7 subtipuri moleculare integrate (IMS1-7) pentru cancerul de prostată localizat.
Subtipul IMS7, de exemplu, se asociază cu amplificări MYC și are un grad histologic mai înalt și prognostic mai prost.
Subtipurile cu fewer drivers (ex. IMS1) se corelează cu tumori cu încărcătură mutațională scăzută și parametri clinici mai puțin agresivi.

Semnificații și concluzii

Compendium amplu de regiuni driver: Studiul demonstrează că majoritatea mutațiilor cu rol semnificativ în carcinogeneza prostatică implică rearanjări structurale și regiuni non-codante, ceea ce nu poate fi surprins în totalitate doar prin exome-sequencing.
Rolul geneticii germinale: O parte semnificativă a variabilității în driver-ii somatici este corelată cu SNP-uri moștenite (dQTL). Astfel, amprenta germinală a individului poate să ghideze evoluția tumorii către un fenotip indolent sau agresiv.
Evoluție gradat progresivă: Datele sugerează că tumorile de grad înalt nu reprezintă un tip separat, ci sunt etape ulterioare pe axa evolutivă a tumorilor, având mai multe mutații cumulativ.
Aplicații clinice:

• Integrarea driver-ilor non-codonți și a informațiilor dQTL în modelele actuale (de ex. PRS pentru risc de diagnostic) ar putea îmbunătăți identificarea precoce a cazurilor predispuse la agresivitate.
• Anumite gene-driver (ex. MYC, BRCA2, FOXA1) și combinații de evenimente în stadiile clonale timpurii pot fi ținte pentru strategii de screening și tratament mai personalizate.

Necesitatea unor cohorturi extinse și multi-etnice: Deși s-a lucrat cu cel mai mare lot de secvențiere integrată (WGS) al cancerului de prostată disponibil, puterea statistică rămâne limitată. Heterogenitatea între descendențe (Africană vs. Europeană) relevă diferențe de frecvență a variantelor germinale implicate, subliniind importanța diversificării cohortelor viitoare.

Perspectivă finală

Acest studiu evidențiază în mod clar faptul că evoluția heterogenă a cancerului de prostată rezultă atât din evenimente somatice (driveri majoritar structurali și non-codonți, puternic corelați cu gradul histologic), cât și din predispoziția germinală (set de SNP-uri ce facilitează sau limitează apariția anumitor mutații). În ansamblu, descoperirile oferă o nouă înțelegere a mecanismelor complexe prin care tumorile capătă fenotipuri agresive, deschizând calea către modele de prognostic și abordări terapeutice mai bine personalizate.

Data actualizare: 04-03-2025 | creare: 04-03-2025 | Vizite: 86

Bibliografie

Yamaguchi, T. N., et al. (2025). The Germline and Somatic Origins of Prostate Cancer Heterogeneity. Cancer Discovery. doi.org/10.1158/2159-8290.cd-23-0882.

Image by macrovector on Freepik

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Forța musculară superioară moștenită prezice riscul pentru boli comune și durata de viață

Studiul de la Universitatea din Jyväskylä a evidențiat legătura dintre forța musculară și longevitat...

Pericolul asociat editării genelor din embrionii umani

Un nou studiu al cercetătorilor de la Universitatea Oxford arată că terapiile de editare genetică, folosite des...

Mutațiile genetice care cresc riscul de schizofrenie

Multe dintre variațiile genetice implicate în apariția schizofreniei sunt rare, ceea ce face dificilă stud...

O genă a longevității protejează celulele stem neurale împotriva stresului
Aproape 300 de boli genetice pot fi tratate prenatal sau imediat după naștere, arată un nou studiu
De ce apare somnolența când suntem bolnavi?
Dezvăluirea cauzei unei boli neurologice devastatoare: ataxia spinocerebeloasă

Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

O dietă bogată în roșii scade riscul cancerului de prostată, arată un studiu

Un studiu recent arată că un consum de minimum 10 porții de roșii (și produse pe bază de roșii) pe săptăm�...

Cofeina îi ajută pe supraviețuitorii cancerului să facă mai multă activitate fizică

Cofeina, probabil cel mai utilizat stimulent la nivel mondial, i-ar putea ajuta pe pacienții care au depășit can...

Compostul de ciuperci cu vitamina E suprimă tumorile maligne în cancerul de prostată

Cercetările realizate de o echipă de specialiști în privința cancerului de prostată au ajuns la rezultate pro...

S-a descoperit o legătură între alopecia androgenică și cancerul de prostată

IMC-ul și circumferința abdominală mari, asociate cu un risc de cancer de prostată agresiv

Cea mai bună abordare pentru cancerul de prostată incipient: monitorizarea sau tratamentul?

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum