Cercetătorii descoperă calea neuronală pentru a ameliora sevrajul nicotinic

Un studiu recent a evidențiat un rol esențial al neuronilor colinergici din striat în reglarea simptomelor fizice asociate sevrajului de nicotină. Deși acești neuroni reprezintă doar 1-2% din neuronii striatali, influența lor asupra circuitelor neuronale locale este semnificativă, datorită tonusului colinergic continuu pe care îl asigură. Studiul realizat de Centrul pentru tulburări cerebrale al Institutului Coreean de Știință și Tehnologie (KIST) a folosit o combinație de abordări genetice, moleculare, electrofiziologice și comportamentale și a oferit noi perspective asupra tratării dependenței de nicotină.
Sevrajul nicotinic este caracterizat atât prin simptome fizice (precum tremur și reducerea mobilității), cât și prin simptome afective (anxietate și anhedonie). Deși aspectele afective ale sevrajului au primit o atenție considerabilă, impactul simptomelor fizice asupra calității vieții a fost relativ subestimat. Dat fiind rolul neuronilor colinergici striatali în controlul mișcării, ipoteza centrală a acestui studiu a fost că acești neuroni contribuie esențial la manifestarea simptomelor fizice din sevrajul nicotinic.

Despre studiu

Metodologie

Pentru a investiga ipoteza, cercetătorii au utilizat o tehnică genetică de inhibare selectivă a neuronilor colinergici striatali (ChIGI), printr-un knockdown al canalelor de sodiu dependente de voltaj, folosind miARN-137. Au fost create modele murine de dependență de nicotină, în care sevrajul a fost indus prin administrarea de mecamilamină după o expunere repetată la doze mici de nicotină.

Au fost evaluate:

• Activitatea neuronală striatală prin înregistrări pe matrice multi-electrod (MEA)
• Eliberarea de neurotransmițători precum dopamina, acetilcolina, glutamatul și GABA
• Comportamentele motorii și simptomele somatice ale sevrajului

De asemenea, s-a testat efectul farmacologic al procyclidinei, un antagonist muscarinic aprobat clinic.

Principalele rezultate

• Inhibarea genetică a neuronilor colinergici a dus la reducerea activității lor electrice și a eliberării de acetilcolină.
• Sevrajul de nicotină a fost asociat cu o scădere semnificativă a eliberării de dopamină striatală și cu manifestarea unor simptome motorii precum tremorul.
• Inhibarea neuronilor colinergici sau tratamentul cu procyclidină a prevenit scăderea eliberării de dopamină și a atenuat semnificativ simptomele fizice ale sevrajului.
• Procyclidina a mimat efectele benefice ale inhibării genetice atât la nivel electrofiziologic, cât și comportamental.
• Simptomele afective, cum ar fi anxietatea, nu au fost influențate de inhibarea neuronilor colinergici sau de tratamentul cu procyclidină.

Rezultate

Inhibarea activității neuronilor colinergici

• miARN-137 a redus expresia canalelor de sodiu NaV1.1, scăzând excitabilitatea neuronală.
• Inhibarea neuronilor a diminuat semnificativ eliberarea de acetilcolină în striat și a redus activitatea spontană a acestor neuroni.

Efecte asupra sevrajului nicotinic

• Inhibarea neuronilor colinergici a redus semnificativ semnele somatice de sevraj, în special tremurul membrelor.
• Administrarea procyclidinei, atât local (în striat), cât și sistemic, a ameliorat semnele motorii ale sevrajului.
• Sevrajul a determinat o scădere a eliberării de dopamină striatală, dar aceasta a fost prevenită de inhibarea colinergică sau de procyclidină.

Activitatea neuronală în striat

• Nicotina a crescut activitatea sincronizată a neuronilor striatali în modelele control.
• Inhibarea neuronilor colinergici a modificat răspunsul striatal la nicotină și a împiedicat aceste modificări de activitate la animalele cu expunere prealabilă la nicotină.

Concluzii

Aceste date arată că neuronii colinergici striatali joacă un rol crucial în controlul simptomelor fizice ale sevrajului nicotinic, prin mecanisme mediate de receptorii muscarinici. Inhibarea acestor neuroni sau blocarea receptorilor muscarinici cu procyclidină reprezintă strategii promițătoare pentru atenuarea sevrajului fizic la nicotină.

Mai mult, studiul propune o nouă perspectivă asupra echilibrului acetilcolină–dopamină din striat, ca mecanism fundamental implicat în dependența de nicotină.

Perspective viitoare

• Clarificarea rolului detaliat al receptorilor muscarinici și nicotinici în rețeaua striatală.
• Investigarea diferențelor între regiunile dorsomediale și dorsolaterale ale striatului în reglarea sevrajului.
• Explorarea aplicabilității clinice a procyclidinei sau altor antagoniști muscarinici în terapia dependenței de nicotină.