Ciupercile intestinale pot influența modul în care creierul răspunde la alcool

Candida albicans este o ciupercă comensală prezentă în tractul gastrointestinal al aproximativ 65% dintre indivizi. Deși, în mod normal, coexistă pașnic cu gazda, această specie devine patogen oportunist în anumite condiții, provocând candidoze orale, vulvovaginale sau infecții sistemice grave. Totuși, înainte de a genera infecții, C. albicans trăiește în intestin, unde interacționează cu microbiota și sistemul imun al gazdei.
Una dintre condițiile asociate cu creșterea abundenței intestinale de C. albicans este tulburarea de consum de alcool, care afectează peste 5% din populația adultă globală. Studiile au arătat că persoanele cu tulburare de consum de alcool au o îmbogățire intestinală a C. albicans și o progresie accelerată a bolii hepatice alcoolice. În acest context, cercetătorii au investigat modul în care modificările fungice intestinale pot influența comportamentele legate de consumul de alcool prin intermediul axei intestin-creier.

Axa intestin-creier reprezintă un sistem de comunicare bidirecțional între tractul gastrointestinal și sistemul nervos central, implicat în reglarea dispoziției, comportamentului și dependențelor. În tulburarea de consum de alcool, s-a demonstrat că dizbioza intestinală poate amplifica depresia și dorința de a consuma alcool.

În acest cadru, echipa de cercetare a Universității Tufts explorat rolul prostaglandinei E2 (PGE2) – un eicosanoid derivat din acid arahidonic – ca mediator al legăturii dintre microbiomul intestinal și comportamentul de consum de alcool. Anterior, s-a demonstrat că PGE2 reduce consumul de etanol la șobolani, iar colonizarea cu C. albicans crește nivelurile serice de PGE2 la șoareci tratați cu antibiotice. Astfel, autorii au emis ipoteza că PGE2 ar putea reduce preferința pentru alcool la șoarecii colonizați cu C. albicans.

Despre studiu

Studiul, realizat pe șoareci femele C57BL/6, a investigat efectele colonizării intestinale cu C. albicans asupra consumului de etanol, nivelurilor serice de PGE2 și expresiei genelor implicate în semnalizarea dopaminergică.

• Colonizarea s-a realizat prin inoculare orală cu tulpina CKY101.
• Comportamentul de consum a fost evaluat printr-un test cu două sticle (15% etanol vs. apă).
• Au fost incluse teste de preferință pentru saccharină, teste de comportament (aversiune condiționată, coordonare motorie, reflexe), precum și analize serologice și moleculare.

Rezultate

Colonizarea cu Candida albicans reduce consumul de etanol

Șoarecii colonizați cu C. albicans au prezentat o scădere semnificativă a consumului de etanol și a preferinței pentru acesta comparativ cu martorii. Consumul total de lichid a rămas similar între grupuri, sugerând că efectul este specific etanolului, nu general asupra recompensei. În contrast, preferința pentru saccharină nu a fost modificată, ceea ce indică o selectivitate a efectului fungic asupra comportamentului de consum de alcool.

PGE2 este crescută în colonizarea fungică și reduce preferința pentru alcool

Măsurătorile serice au arătat o creștere semnificativă a PGE2 (prin metabolitul PGE-m) la șoarecii colonizați cu C. albicans. Administrarea exogenă a unui analog stabil de PGE2, 16,16-dimetil-PGE2, a reprodus efectul – reducând consumul și preferința pentru etanol într-o manieră dependentă de doză

În schimb, blocarea receptorilor EP1 și EP2 ai PGE2 prin administrarea de antagoniști a restabilit consumul de etanol la niveluri similare cu ale șoarecilor martor, confirmând rolul direct al semnalizării PGE2 în reglarea comportamentului de consum.

Modificări moleculare în creier: receptorii Ep și dopaminergici

Analizele de expresie genică au evidențiat o corelație pozitivă între nivelul seric de PGE2 și expresia genelor Ep1 și Ep2 în striatul dorsal – regiune cerebrală implicată în formarea obiceiurilor. În același timp, s-a observat o scădere a expresiei receptorilor dopaminergici Drd1 și Drd2, mai ales pentru Drd2, asociat proceselor de aversiune.

Mai mult, expresia redusă a Drd2 s-a corelat negativ cu cantitatea totală de etanol consumată – cu cât expresia Drd2 era mai mare, cu atât consumul de alcool era mai mic. Acest model sugerează că C. albicans induce o sensibilitate crescută la efectele aversive ale etanolului.

Colonizarea fungică accelerează dezvoltarea aversiunii condiționate față de alcool

În testele de aversiune condiționată la gust, șoarecii colonizați au dezvoltat mai rapid o aversiune față de soluțiile asociate cu injecția de etanol (2 g/kg), comparativ cu grupul martor. Acest efect comportamental confirmă predominanța unei reacții de aversiune în locul celei de recompensă la consumul de alcool.

Colonizarea crește sensibilitatea la efectele sedative și motorii ale etanolului

Testele comportamentale au arătat că șoarecii colonizați au prezentat:

• pierdere mai rapidă a reflexului de redresare după injecții cu doze mari de etanol (3,5 g/kg);
• scădere a activității locomotorii în testul open field;
• deficite accentuate de coordonare motorie în testul „balance beam”.

În mod interesant, aceste efecte motorii au fost reversibile prin blocarea receptorilor EP1/EP2, confirmând rolul prostaglandinei E2 în sensibilizarea comportamentală la alcool.

Interpretare

Rezultatele demonstrează că modificările fungice ale microbiomului intestinal pot influența profund comportamentul de consum de alcool, prin mecanisme moleculare și neurobiologice. Colonizarea cu C. albicans crește nivelul sistemic de PGE2, care:

• modifică expresia receptorilor dopaminergici în striatul dorsal;
• induce un profil aversiv față de etanol;
• crește susceptibilitatea la efectele sedative și motorii ale alcoolului.

Aceste efecte sunt potențial mediate de alterarea permeabilității barierei hematoencefalice, influențată de PGE2 și de alți mediatori lipidici precum endocanabinoizii, anterior demonstrați ca fiind dereglati în colonizarea fungică.

Prin urmare, studiul oferă dovezi experimentale că axa intestin-creier poate fi modulată nu doar de bacterii, ci și de componente fungice ale microbiomului, deschizând o nouă direcție în cercetarea relației dintre microbiom și comportamentele adictive.

Concluzii

Studiul demonstrează pentru prima dată că colonizarea gastrointestinală cu Candida albicans poate modifica preferința pentru etanol și comportamentele asociate consumului de alcool la șoareci. Efectele sunt mediate prin creșterea nivelului de PGE2 și modificări în semnalizarea dopaminergică din striatul dorsal.

În ansamblu, aceste rezultate susțin ipoteza că fungii intestinali pot influența comportamentele dependente de recompensă, oferind o perspectivă inovatoare asupra interacțiunilor microbiomului fungic cu sistemul nervos central și asupra potențialului de intervenție terapeutică în tulburările de consum de alcool.