Deficitele de conectivitate neuronală din sindromul Down pot fi reversibile prin pleiotrofină astroglială

Un studiu realizat la Salk Institute for Biological Studies și publicat în Cell Reports la data de 28 octombrie 2025 a analizat rolul pleiotrofinei, o proteină secretată predominant de astrocite, în alterările de dezvoltare și funcționare ale circuitelor neuronale din sindromul Down. Cercetarea arată că scăderea pleiotrofinei contribuie direct la deficite de arborizație dendritică, sinapse și plasticitate sinaptică, iar restabilirea nivelurilor acesteia poate corecta aceste anomalii chiar și la vârsta adultă.

Context

Sindromul Down este cea mai frecventă cauză genetică de dizabilitate intelectuală, determinată de trisomia cromozomului 21. Dincolo de defectele de neurogeneză, numeroase studii histologice umane și experimentale au demonstrat reduceri ale lungimii și complexității dendritice, precum și scăderi ale densității spinilor dendritici în cortex și hipocamp.

Astrocitele joacă un rol esențial în organizarea circuitelor neuronale, prin secreția de molecule care reglează creșterea dendritelor, formarea și maturarea sinapselor. Studii anterioare în sindromul Down au arătat că astrocitele prezintă un profil secretor alterat, cu reducerea unor factori sinaptogeni. În acest context, pleiotrofina a fost identificată ca un candidat major, fiind o proteină implicată atât în creșterea neuritelor, cât și în plasticitatea sinaptică.

Despre studiul actual

Cercetarea a utilizat modelul murin Ts65Dn, care reproduce fidel multe dintre caracteristicile neurodezvoltării din sindromul Down. Abordarea a fost complexă și a inclus:

Metodologie și modele experimentale

• Analize transcriptomice și proteomice ale astrocitelor din creierul șoarecilor Ts65Dn.

• Hibridizare fluorescentă in situ la nivel unic de moleculă pentru localizarea expresiei pleiotrofinei în diferite tipuri celulare.

• Studii comparative între:

  • șoareci Ts65Dn,

  • șoareci knock-out pentru pleiotrofină,

  • șoareci de control.

• Supraexprimarea pleiotrofinei selectiv în astrocite, prin vectori virali adeno-asociați, administrați sistemic la șoareci adulți.

• Analize morfologice detaliate ale dendritelor și spinilor dendritici în:

  • cortexul vizual,

  • hipocamp (zona girusului dentat).

• Evaluări funcționale ale circuitelor prin electrofiziologie, cu măsurarea plasticității sinaptice.

• Experimente in vitro pentru elucidarea mecanismelor moleculare, cu focus pe calea de semnalizare ALK–Akt.

Date cantitative relevante

• Pleiotrofina a fost semnificativ downreglată în astrocite din modelul Ts65Dn, atât la nivel de ARN mesager, cât și de proteină secretată.

• Astrocitele au prezentat cele mai mari niveluri de pleiotrofină în dezvoltarea normală, de aproximativ 2 ori mai mari decât neuronii și de 6 ori mai mari decât microglia.

• În șoarecii knock-out pentru pleiotrofină s-au observat:

  • reducerea lungimii dendritelor la vârste juvenile,

  • scăderea densității spinilor dendritici la vârsta adultă.

• Supraexprimarea pleiotrofinei în astrocite a determinat:

  • restaurarea completă a lungimii și complexității dendritice,

  • normalizarea densității spinilor dendritici,

  • creșterea numărului de sinapse excitatorii funcționale în hipocamp.

Rezultate

Rezultatele demonstrează că deficitele structurale și funcționale neuronale din sindromul Down sunt strâns legate de dereglarea secreției astrogliale de pleiotrofină.

Principalele constatări sunt:

• Fenotipurile neuronale observate în modelul Ts65Dn sunt remarcabil de similare cu cele din modelul knock-out pentru pleiotrofină, sugerând un rol cauzal direct.

• Creșterea nivelurilor de pleiotrofină exclusiv în astrocite:

  • corectează anomaliile dendritice și sinaptice în cortex și hipocamp,

  • restabilește plasticitatea sinaptică hipocampală, măsurată electrofiziologic.

• Efectele benefice sunt obținute după încheierea perioadelor critice de dezvoltare, indicând o plasticitate neuronală reziduală semnificativă.

• Mecanistic, pleiotrofina acționează prin activarea receptorului ALK și fosforilarea Akt, blocarea acestei căi abolind complet efectele de creștere dendritică.

Concluzii și implicații

Acest studiu oferă dovezi solide că astrocitele nu sunt simple celule de suport, ci actori centrali în patogeneza modificărilor de circuit neuronal din sindromul Down. Identificarea pleiotrofinei ca factor-cheie deschide perspective terapeutice noi, bazate pe modularea secreției astrogliale pentru refacerea conectivității neuronale.

În mod deosebit, demonstrarea reversibilității defectelor structurale și funcționale la vârsta adultă sugerează că intervențiile viitoare nu trebuie limitate strict la perioadele timpurii de dezvoltare, ceea ce are implicații majore pentru translarea clinică în sindromul Down și, potențial, în alte tulburări neurodezvoltative.