Dualitatea funcțională a limfocitelor T reglatoare în cancerul colorectal microsatelit stabil

Un studiu experimental complex, bazat pe analize multiomice la nivel unicelular și pe modele murine ortotopice, a demonstrat că limfocitele T reglatoare din cancerul colorectal microsatelit stabil nu reprezintă o populație uniform pro-tumorală. Cercetarea arată că două subpopulații distincte de Treg, definite prin expresia interleukinei-10, au efecte opuse asupra progresiei tumorale și prognosticului clinic.
Limfocitele T reglatoare, caracterizate prin expresia factorului de transcripție Foxp3, sunt esențiale pentru menținerea toleranței imunologice și pentru limitarea inflamației tisulare. În țesuturile de barieră, precum intestinul, acestea participă activ la repararea tisulară și la controlul răspunsurilor imune declanșate de microbiota și antigenii alimentari.

În majoritatea cancerelor solide, acumularea Treg în microambientul tumoral este asociată cu prognostic nefavorabil, ceea ce a susținut strategii terapeutice de depleție a acestora. Totuși, cancerul colorectal reprezintă o excepție notabilă, existând date clinice care corelează densități crescute de Treg cu un control tumoral mai bun, în special în formele microsatelit stabile, rezistente la imunoterapia cu inhibitori PD-1.

Această observație a ridicat ipoteza că heterogenitatea funcțională a Treg ar putea explica rolul aparent paradoxal al acestor celule în cancerul colorectal.

Despre studiu

Cercetătorii de la Institutul Sloan Kettering de la Centrul de Cancer Memorial Sloan Kettering (MSK) au investigat heterogenitatea transcripțională și epigenetică a limfocitelor T reglatoare în:

• un model murin ortotopic de cancer colorectal microsatelit stabil, bazat pe organoizi tumorali cu mutații Apc, Trp53 și Kras;
• probe tumorale și țesut colonic adiacent de la pacienți cu cancer colorectal microsatelit stabil.

Au fost utilizate tehnici de secvențiere unicelulară combinată ARN–cromatină, analize temporale ale progresiei tumorale și strategii genetice de depleție selectivă a subpopulațiilor Treg. Accentul a fost pus pe două subseturi distincte:

• Treg IL-10+, caracterizate prin expresia interleukinei-10 și a factorului RORγt;
• Treg IL-10−, caracterizate prin expresia factorului Helios (IKZF2).

Rezultate

Heterogenitatea Treg în microambientul tumoral

Analizele unicelulare au arătat că:

• în colonul normal predomină Treg IL-10+;
• în tumorile colorectale microsatelit stabile se acumulează progresiv Treg IL-10−.

Această inversare a raportului dintre subpopulații apare precoce în evoluția tumorală și nu este rezultatul diferențierii de novo, ci al recrutării și expansiunii unor Treg preexistente.

Programe transcripționale distincte

Cele două subseturi prezintă profiluri genetice și epigenetice profund diferite:

• Treg IL-10+ exprimă gene implicate în imunosupresie antiinflamatorie, inclusiv Il10, Maf, Ctla4;
• Treg IL-10− exprimă gene asociate cu activare intensă dependentă de receptorul celulei T, precum Ikzf2, Gata3, Klrg1, și prezintă semnale crescute de activare TCR.

Efecte opuse asupra progresiei tumorale

Depleția selectivă a celor două subseturi a evidențiat funcții antagonice:

• eliminarea Treg IL-10− a dus la regresia tumorilor, asociată cu activarea limfocitelor CD8+ citotoxice și cu reducerea celulelor mieloide pro-tumorale;
• eliminarea Treg IL-10+ a accelerat creșterea tumorală, însoțită de creșterea inflamației de tip Th17.

Axa IL-10 – IL-17 ca mecanism central

Studiul a demonstrat că Treg IL-10+ limitează progresia tumorală prin inhibarea producției de interleukină-17 de către limfocitele CD4+. Interleukina-17 acționează direct asupra celulelor tumorale colorectale, stimulând proliferarea acestora.

Blocarea semnalizării receptorului pentru interleukina-10 sau depleția Treg IL-10+ a dus la:

• creșterea producției de IL-17;
• activarea macrofagelor și neutrofilelor pro-tumorale;
• expansiunea rapidă a tumorilor.

În contrast, tumorile lipsite de receptorul pentru IL-17 nu au răspuns la aceste manipulări, confirmând rolul direct al axei IL-10–IL-17 în controlul creșterii tumorale.

Relevanță pentru cancerul colorectal uman

Analizele pe probe umane au confirmat existența acelorași două subseturi Treg în cancerul colorectal microsatelit stabil:

• abundența crescută de Treg IL-10+ a fost asociată cu supraviețuire mai bună;
• abundența crescută de Treg IL-10− a fost asociată cu prognostic nefavorabil.

Mai mult, subseturi similare au fost identificate și în alte cancere ale țesuturilor de barieră, precum cancerul pulmonar și cutanat, sugerând o relevanță biologică mai largă.

Interpretare

Acest studiu redefinește rolul limfocitelor T reglatoare în cancerul colorectal, demonstrând că nu toate Treg sunt pro-tumorale. Dimpotrivă, un subset bine definit, dependent de IL-10, exercită un efect protector indirect prin limitarea inflamației de tip Th17 și a semnalizării IL-17.

Rezultatele explică de ce strategiile nespecifice de depleție a Treg pot eșua în cancerul colorectal și sugerează că țintirea selectivă a subsetului pro-tumoral ar putea oferi beneficii terapeutice superioare, menținând în același timp funcțiile anti-tumorale ale Treg IL-10+.

Concluzie

Studiul demonstrează existența unei dualități funcționale a limfocitelor T reglatoare în cancerul colorectal microsatelit stabil. Treg IL-10− favorizează progresia tumorală, în timp ce Treg IL-10+ limitează creșterea tumorilor prin suprimarea producției de interleukină-17. Aceste descoperiri oferă o bază solidă pentru dezvoltarea unor strategii de imunoterapie mai precise, care să vizeze selectiv populațiile Treg cu rol pro-tumoral.