Dualitatea funcțională a limfocitelor T reglatoare în cancerul colorectal microsatelit stabil
Autor: Airinei Camelia

Un studiu experimental complex, bazat pe analize multiomice la nivel unicelular și pe modele murine ortotopice, a demonstrat că limfocitele T reglatoare din cancerul colorectal microsatelit stabil nu reprezintă o populație uniform pro-tumorală. Cercetarea arată că două subpopulații distincte de Treg, definite prin expresia interleukinei-10, au efecte opuse asupra progresiei tumorale și prognosticului clinic.
Limfocitele T reglatoare, caracterizate prin expresia factorului de transcripÈ›ie Foxp3, sunt esenÈ›iale pentru menÈ›inerea toleranÈ›ei imunologice È™i pentru limitarea inflamaÈ›iei tisulare. În È›esuturile de barieră, precum intestinul, acestea participă activ la repararea tisulară È™i la controlul răspunsurilor imune declanÈ™ate de microbiota È™i antigenii alimentari.
În majoritatea cancerelor solide, acumularea Treg în microambientul tumoral este asociată cu prognostic nefavorabil, ceea ce a susÈ›inut strategii terapeutice de depleÈ›ie a acestora. TotuÈ™i, cancerul colorectal reprezintă o excepÈ›ie notabilă, existând date clinice care corelează densități crescute de Treg cu un control tumoral mai bun, în special în formele microsatelit stabile, rezistente la imunoterapia cu inhibitori PD-1.
Această observaÈ›ie a ridicat ipoteza că heterogenitatea funcÈ›ională a Treg ar putea explica rolul aparent paradoxal al acestor celule în cancerul colorectal.
Despre studiu
Cercetătorii de la Institutul Sloan Kettering de la Centrul de Cancer Memorial Sloan Kettering (MSK) au investigat heterogenitatea transcripÈ›ională È™i epigenetică a limfocitelor T reglatoare în:
- un model murin ortotopic de cancer colorectal microsatelit stabil, bazat pe organoizi tumorali cu mutații Apc, Trp53 și Kras;
- probe tumorale și țesut colonic adiacent de la pacienți cu cancer colorectal microsatelit stabil.
Au fost utilizate tehnici de secvenÈ›iere unicelulară combinată ARN–cromatină, analize temporale ale progresiei tumorale È™i strategii genetice de depleÈ›ie selectivă a subpopulaÈ›iilor Treg. Accentul a fost pus pe două subseturi distincte:
- Treg IL-10+, caracterizate prin expresia interleukinei-10 È™i a factorului RORγt;
- Treg IL-10−, caracterizate prin expresia factorului Helios (IKZF2).
Rezultate
Heterogenitatea Treg în microambientul tumoral
Analizele unicelulare au arătat că:
- în colonul normal predomină Treg IL-10+;
- în tumorile colorectale microsatelit stabile se acumulează progresiv Treg IL-10−.
Această inversare a raportului dintre subpopulaÈ›ii apare precoce în evoluÈ›ia tumorală È™i nu este rezultatul diferenÈ›ierii de novo, ci al recrutării È™i expansiunii unor Treg preexistente.
Programe transcripționale distincte
Cele două subseturi prezintă profiluri genetice și epigenetice profund diferite:
- Treg IL-10+ exprimă gene implicate în imunosupresie antiinflamatorie, inclusiv Il10, Maf, Ctla4;
- Treg IL-10− exprimă gene asociate cu activare intensă dependentă de receptorul celulei T, precum Ikzf2, Gata3, Klrg1, È™i prezintă semnale crescute de activare TCR.
Efecte opuse asupra progresiei tumorale
Depleția selectivă a celor două subseturi a evidențiat funcții antagonice:
- eliminarea Treg IL-10− a dus la regresia tumorilor, asociată cu activarea limfocitelor CD8+ citotoxice È™i cu reducerea celulelor mieloide pro-tumorale;
- eliminarea Treg IL-10+ a accelerat creÈ™terea tumorală, însoÈ›ită de creÈ™terea inflamaÈ›iei de tip Th17.
Axa IL-10 – IL-17 ca mecanism central
Studiul a demonstrat că Treg IL-10+ limitează progresia tumorală prin inhibarea producÈ›iei de interleukină-17 de către limfocitele CD4+. Interleukina-17 acÈ›ionează direct asupra celulelor tumorale colorectale, stimulând proliferarea acestora.
Blocarea semnalizării receptorului pentru interleukina-10 sau depleția Treg IL-10+ a dus la:
- creșterea producției de IL-17;
- activarea macrofagelor și neutrofilelor pro-tumorale;
- expansiunea rapidă a tumorilor.
În contrast, tumorile lipsite de receptorul pentru IL-17 nu au răspuns la aceste manipulări, confirmând rolul direct al axei IL-10–IL-17 în controlul creÈ™terii tumorale.
Relevanță pentru cancerul colorectal uman
Analizele pe probe umane au confirmat existenÈ›a aceloraÈ™i două subseturi Treg în cancerul colorectal microsatelit stabil:
- abundența crescută de Treg IL-10+ a fost asociată cu supraviețuire mai bună;
- abundenÈ›a crescută de Treg IL-10− a fost asociată cu prognostic nefavorabil.
Mai mult, subseturi similare au fost identificate È™i în alte cancere ale È›esuturilor de barieră, precum cancerul pulmonar È™i cutanat, sugerând o relevanță biologică mai largă.
Interpretare
Acest studiu redefineÈ™te rolul limfocitelor T reglatoare în cancerul colorectal, demonstrând că nu toate Treg sunt pro-tumorale. Dimpotrivă, un subset bine definit, dependent de IL-10, exercită un efect protector indirect prin limitarea inflamaÈ›iei de tip Th17 È™i a semnalizării IL-17.
Rezultatele explică de ce strategiile nespecifice de depleÈ›ie a Treg pot eÈ™ua în cancerul colorectal È™i sugerează că È›intirea selectivă a subsetului pro-tumoral ar putea oferi beneficii terapeutice superioare, menÈ›inând în acelaÈ™i timp funcÈ›iile anti-tumorale ale Treg IL-10+.
Concluzie
Studiul demonstrează existenÈ›a unei dualități funcÈ›ionale a limfocitelor T reglatoare în cancerul colorectal microsatelit stabil. Treg IL-10− favorizează progresia tumorală, în timp ce Treg IL-10+ limitează creÈ™terea tumorilor prin suprimarea producÈ›iei de interleukină-17. Aceste descoperiri oferă o bază solidă pentru dezvoltarea unor strategii de imunoterapie mai precise, care să vizeze selectiv populaÈ›iile Treg cu rol pro-tumoral.
Image by freepik on Freepik
Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!
- Descoperirea rolului unei neuropeptide în creșterea tumorilor gastrointestinale deschide noi perspective terapeutice
- ADN-ul tumoral circulant ca instrument de selecție pentru tratamentul adjuvant cu celecoxib în cancerul de colon stadiul III
- Medicamentele comune pentru cancerul de prostată pot fi mai puțin sigure decât se credea anterior
- Exercițiile fizice eliberează proteine utile în reducerea riscului de cancer intestinal
- Rog interpretare rezultat RADIOLOGIE IMAGISTICA
- Neo-rect
- Cancer colorectal dureri greu de suportat, care sa fie motivul?
- Cancer colorectal - ce grad? Care este prognosticul?
- Adenocarcinom colorectal
- Griji despre cancerul colorectal...
- Alimentatie cancer colorectal