Eroziunea epigenomică legată de declinul cognitiv la pacienții cu Alzheimer

Un studiu publicat în revista Cell a analizat arhitectura epigenomică și transcriptomică la nivel unicelular în creierele umane, pentru a înțelege cum se modifică regiunile cerebrale și tipurile celulare în cursul bolii Alzheimer. Studiul a fost realizat de o echipă multidisciplinară și a utilizat peste 3,4 milioane de nuclei proveniți din 384 de probe postmortem, acoperind șase regiuni cerebrale relevante pentru patologia bolii Alzheimer.
Boala Alzheimer este caracterizată prin acumularea de plăci de amiloid și de încurcături neurofibrilare de tau, care duc la degenerare sinaptică și neuronală. Vulnerabilitatea nu este uniform distribuită în creier - cortexul entorhinal și hipocampul sunt afectate precoce, iar alte regiuni sunt implicate ulterior. Epigenomul, prin modificările sale dinamice (metilare ADN, modificări ale histonelor, accesibilitatea cromatinei), joacă un rol crucial în definirea identității celulare și este tot mai recunoscut ca un factor important în patogeneza Alzheimerului.

Despre studiu

Autorii au analizat date de snATAC-seq, snRNA-seq și snMultiome (cuplaj transcriptomic-epigenomic) din șase regiuni cerebrale: cortex entorhinal, hipocamp, talamus anterior, girus angular, cortex temporal median și cortex prefrontal. Probele au provenit de la 111 indivizi din cohortele ROS și MAP, clasificați în non-AD (n=57), Alzheimer incipient (n=33) și Alzheimer avansat (n=21).

Analiza a inclus:

• 1.217.165 nuclei din snATAC
• 2.263.395 nuclei din snRNA
• 288.480 nuclei cu date multiome

Au fost definite 7 clase celulare majore, 34 de subclase și 67 de subtipuri celulare, incluzând neuroni excitatori, inhibitori, astrocite, microglii, oligodendrocite, celule progenitoare și celule vasculare.

Rezultate

Peisaj epigenomic unicelular detaliat al bolii Alzheimer

Studiul a arătat o reorganizare extensivă a compartimentelor epigenomice active și represive, cu pierderea compartimentalizării normale și o relaxare epigenomică globală. În boala Alzheimer avansată, cromatina represivă devine activă și invers, în special în cortexul entorhinal și hipocamp. Genele din compartimente represive sunt activate, iar cele din compartimente active sunt reprimate, indicând o scădere a fidelității transcriptomice.

Pierderea informației epigenomice

La nivel unicelular, s-a observat o scădere globală a informației epigenomice în toate clasele celulare în Alzheimerul avansat. Cele mai vulnerabile au fost:

• Neuroni excitatori din cortexul entorhinal (RELN/TOX3, GPC5)
• Neuroni hipocampali (CA1, DG, Subiculum)
• Neuroni inhibitori SST-expr.
• Astrocite și microglii activate

Glia: între activare, epuizare și risc genetic

Glia joacă un rol dublu: la început are o reacție de protecție, dar în Alzheimerul avansat se observă o epuizare epigenomică a microgliei și astrocitelor activate. Microgliile terminal activate prezintă o pierdere accentuată de informație epigenomică și un risc genetic crescut, asociat cu variante GWAS pentru Alzheimer, în special la purtătorii de APOE4.

Reziliența cognitivă și conservarea stabilității epigenomice

Indivizii cu funcție cognitivă bună în ciuda patologiei (rezilienți) prezintă niveluri ridicate de informație epigenomică în toate clasele celulare. Subtipurile neuronale și gliale vulnerabile în Alzheimer au fost mai bine păstrate în grupul rezilient. De asemenea, activarea glială la rezilienți nu a fost asociată cu epuizare epigenomică, sugerând un mecanism protector bazat pe menținerea identității celulare.

Rețele de reglare, factori de transcripție și risc genetic

Genele corelate pozitiv cu informația epigenomică (DSCAM, ASTN2, RORA) sunt implicate în organizarea nucleară și cromatiniană, esențiale pentru menținerea identității celulare. Invers, gene precum APOE, CST3, EGLN3 au fost asociate cu scăderea stabilității epigenomice și cu activarea compartimentelor represive. Acestea includ și gene țintă ale complexului Polycomb PRC2 (EZH2, H3K27me3), al căror dezechilibru pare să joace un rol important în activarea nedorită a regiunilor heterocromatiniene.

Concluzii funcționale și corelații clinice

Nivelul de stabilitate epigenomică a fost:

• Negativ corelat cu gradul de patologie Alzheimer (Braak, plăci, încurcături)
• Positiv corelat cu funcția cognitivă, reziliența și încetinirea declinului

Genele exprimate în celulele cu epigenom stabil sunt implicate în menținerea structurii nucleare, procesarea ARN-ului și ciclul circadian. Cele exprimate în celulele cu epigenom erodat sunt implicate în inflamație, moarte celulară, stres oxidativ și legarea de beta-amiloid.

Concluzie

Studiul oferă o hartă detaliată a peisajului epigenomic unicelular în Alzheimer și evidențiază faptul că păstrarea stabilității epigenomice este esențială pentru reziliența cognitivă. Intervențiile terapeutice viitoare ar putea viza conservarea compartimentelor epigenomice, factorii de transcripție asociați și reglarea heterocromatinei pentru a preveni degenerarea și declinul cognitiv în boala Alzheimer.