Eroziunea epigenomică legată de declinul cognitiv la pacienții cu Alzheimer

Un studiu publicat în revista Cell a analizat arhitectura epigenomică și transcriptomică la nivel unicelular în creierele umane, pentru a înțelege cum se modifică regiunile cerebrale și tipurile celulare în cursul bolii Alzheimer. Studiul a fost realizat de o echipă multidisciplinară și a utilizat peste 3,4 milioane de nuclei proveniți din 384 de probe postmortem, acoperind șase regiuni cerebrale relevante pentru patologia bolii Alzheimer.
Boala Alzheimer este caracterizată prin acumularea de plăci de amiloid și de încurcături neurofibrilare de tau, care duc la degenerare sinaptică și neuronală. Vulnerabilitatea nu este uniform distribuită în creier - cortexul entorhinal și hipocampul sunt afectate precoce, iar alte regiuni sunt implicate ulterior. Epigenomul, prin modificările sale dinamice (metilare ADN, modificări ale histonelor, accesibilitatea cromatinei), joacă un rol crucial în definirea identității celulare și este tot mai recunoscut ca un factor important în patogeneza Alzheimerului.

Despre studiu

Autorii au analizat date de snATAC-seq, snRNA-seq și snMultiome (cuplaj transcriptomic-epigenomic) din șase regiuni cerebrale: cortex entorhinal, hipocamp, talamus anterior, girus angular, cortex temporal median și cortex prefrontal. Probele au provenit de la 111 indivizi din cohortele ROS și MAP, clasificați în non-AD (n=57), Alzheimer incipient (n=33) și Alzheimer avansat (n=21).

Analiza a inclus:

1.217.165 nuclei din snATAC
2.263.395 nuclei din snRNA
288.480 nuclei cu date multiome

Au fost definite 7 clase celulare majore, 34 de subclase și 67 de subtipuri celulare, incluzând neuroni excitatori, inhibitori, astrocite, microglii, oligodendrocite, celule progenitoare și celule vasculare.

Rezultate

Peisaj epigenomic unicelular detaliat al bolii Alzheimer

Studiul a arătat o reorganizare extensivă a compartimentelor epigenomice active și represive, cu pierderea compartimentalizării normale și o relaxare epigenomică globală. În boala Alzheimer avansată, cromatina represivă devine activă și invers, în special în cortexul entorhinal și hipocamp. Genele din compartimente represive sunt activate, iar cele din compartimente active sunt reprimate, indicând o scădere a fidelității transcriptomice.

Pierderea informației epigenomice

La nivel unicelular, s-a observat o scădere globală a informației epigenomice în toate clasele celulare în Alzheimerul avansat. Cele mai vulnerabile au fost:

Neuroni excitatori din cortexul entorhinal (RELN/TOX3, GPC5)
Neuroni hipocampali (CA1, DG, Subiculum)
Neuroni inhibitori SST-expr.
Astrocite și microglii activate

Glia: între activare, epuizare și risc genetic

Glia joacă un rol dublu: la început are o reacție de protecție, dar în Alzheimerul avansat se observă o epuizare epigenomică a microgliei și astrocitelor activate. Microgliile terminal activate prezintă o pierdere accentuată de informație epigenomică și un risc genetic crescut, asociat cu variante GWAS pentru Alzheimer, în special la purtătorii de APOE4.

Reziliența cognitivă și conservarea stabilității epigenomice

Indivizii cu funcție cognitivă bună în ciuda patologiei (rezilienți) prezintă niveluri ridicate de informație epigenomică în toate clasele celulare. Subtipurile neuronale și gliale vulnerabile în Alzheimer au fost mai bine păstrate în grupul rezilient. De asemenea, activarea glială la rezilienți nu a fost asociată cu epuizare epigenomică, sugerând un mecanism protector bazat pe menținerea identității celulare.

Rețele de reglare, factori de transcripție și risc genetic

Genele corelate pozitiv cu informația epigenomică (DSCAM, ASTN2, RORA) sunt implicate în organizarea nucleară și cromatiniană, esențiale pentru menținerea identității celulare. Invers, gene precum APOE, CST3, EGLN3 au fost asociate cu scăderea stabilității epigenomice și cu activarea compartimentelor represive. Acestea includ și gene țintă ale complexului Polycomb PRC2 (EZH2, H3K27me3), al căror dezechilibru pare să joace un rol important în activarea nedorită a regiunilor heterocromatiniene.

Concluzii funcționale și corelații clinice

Nivelul de stabilitate epigenomică a fost:

Negativ corelat cu gradul de patologie Alzheimer (Braak, plăci, încurcături)
Positiv corelat cu funcția cognitivă, reziliența și încetinirea declinului

Genele exprimate în celulele cu epigenom stabil sunt implicate în menținerea structurii nucleare, procesarea ARN-ului și ciclul circadian. Cele exprimate în celulele cu epigenom erodat sunt implicate în inflamație, moarte celulară, stres oxidativ și legarea de beta-amiloid.

Concluzie

Studiul oferă o hartă detaliată a peisajului epigenomic unicelular în Alzheimer și evidențiază faptul că păstrarea stabilității epigenomice este esențială pentru reziliența cognitivă. Intervențiile terapeutice viitoare ar putea viza conservarea compartimentelor epigenomice, factorii de transcripție asociați și reglarea heterocromatinei pentru a preveni degenerarea și declinul cognitiv în boala Alzheimer.

Data actualizare: 03-09-2025 | creare: 03-09-2025 | Vizite: 125

Bibliografie

Liu, Z., et al. (2025). Single-cell multiregion epigenomic rewiring in Alzheimer’s disease progression and cognitive resilience. Cell. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.031

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Un raport australian oferă o imagine detaliată a persoanelor cu demență cu debut precoce

Un debut precoce al demenței se referă la diagnosticarea acestei afecțiuni înaintea vârstei de 65 ani. �...

Creierul copiilor se dezvoltă mai repede datorită antrenamentului muzical

Cercetătorii din domeniul neuroștiințelor de la Institutul pentru Creier și Creativitate din cadrul Universită...

Cercetătorii constată niveluri reduse de colină corticală la persoanele cu tulburări de anxietate

Tulburările de anxietate, care includ tulburarea de anxietate generalizată, tulburarea de panică și tulburarea ...

Acea melodie îţi este blocată în gând, dar te ajută să îţi aduci aminte
Activarea neuronilor Q induce hipotermie și favorizează recuperarea funcțională după leziuni cerebrale prin suprimarea neuroinflamației
Insomnia este implicată în apariția durerilor de spate
Care este arma secretă a ulieului de măsline în lupta împotriva bolii Alzheimer?

Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:

Deprecierea cognitivă

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Alimentația sănătoasă, cea mai eficientă metodă de protecție împotriva declinului cognitiv

Un studiu recent, publicat în jurnalul științific Neurology pune în evidență încă o dată beneficiile unei ...

Ciocolata ar putea îmbunătăți funcțiile cognitive

Un studiu recent publicat în jurnalul Appetite sugerează că aportul moderat de ciocolată este asociat cu o îmb...

Edentația parțială la vârstnici: factor predictiv al declinului cognitiv?

O meta-analiză elaborată de către International and American Associations for Dental Research (IADR/AADR) a eval...

Vârstnicii cu o viziune mai optimistă au o memorie și o funcție cognitivă mai bună

Fluctuațiile LDL-colesterolului au fost asociate cu reducerea funcțiilor cognitive

Vă doriți un creier în formă? Faceți voluntariat!

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

Ce sa iau ptr declinul cognitiv?

intră pe forum