Femeile cu tulburare de comportament în somn REM izolată prezintă o atrofie cerebrală mai mică decât bărbații

Tulburarea comportamentală în somnul REM izolată (iRBD) este o parasomnie caracterizată prin pierderea atoniei musculare specifice fazei REM și manifestarea comportamentală a viselor, adesea cu mișcări violente sau vociferări. Această afecțiune reprezintă cel mai puternic marker prodromal al sinucleinopatiilor neurodegenerative, precum boala Parkinson, demența cu corpi Lewy și atrofia sistemică multiplă. Mai mult de 70% dintre pacienții cu iRBD dezvoltă, în decurs de până la 15 ani, una dintre aceste patologii. Această fereastră temporală oferă o oportunitate unică pentru identificarea biomarkerilor timpurii ai neurodegenerării.
Studiile imagistice au demonstrat că pacienții cu iRBD prezintă deja atrofie corticală și scăderea grosimii corticale comparativ cu persoanele sănătoase, corelate cu declin cognitiv și deficite motorii. În același timp, tehnologiile moderne de imagistică transcriptomică au permis asocierea modificărilor structurale cerebrale cu expresia genelor implicate în funcțiile mitocondriale, autofagie sau homeostazia metalelor. Totuși, influența sexului asupra acestor modificări neuroanatomice în iRBD a fost puțin explorată, deși sinucleinopatiile manifeste prezintă o predominanță masculină clară și diferențe evidente între sexe în progresia bolii.

iRBD are o incidență semnificativ mai mare la bărbați (raport până la 8:1), ceea ce a dus la subreprezentarea femeilor în studiile imagistice. În bolile Parkinson și demența cu corpi Lewy, studiile au arătat că bărbații dezvoltă simptome motorii mai severe și o neurodegenerare mai extinsă, în timp ce femeile par relativ protejate, posibil prin acțiunea hormonilor estrogenici. Estrogenii reglează funcția mitocondrială, mențin activitatea neuronilor dopaminergici și reduc stresul oxidativ, contribuind astfel la o neuroprotecție sex-specifică. Cu toate acestea, nu era clar dacă aceste mecanisme protectoare acționează și în stadiile prodromale ale sinucleinopatiilor, precum iRBD.

Despre studiu

Studiul publicat în Nature Communications, derulat pe un set de date internațional și multicentric, a inclus 888 de scanări cerebrale RMN (408 pacienți cu iRBD confirmați prin polisomnografie și 480 controale sănătoase). După controlul calității și potrivirea vârstei, analiza finală a inclus 343 pacienți cu iRBD (49 femei și 294 bărbați) și 344 persoane sănătoase. Obiectivul a fost de a identifica diferențele de sex în grosimea corticală și de a examina expresia genică asociată regiunilor afectate, folosind imagistica transcriptomică și analize de îmbogățire genică (gene enrichment).

Metodologia a constat în analiza suprafeței corticale prin modelare pe bază de vârfuri (vertex-based analysis) și corelarea distribuției regionale a atrofiei cu expresia genelor în atlasul post-mortem Allen Human Brain Atlas. Cercetătorii au examinat dacă regiunile mai puțin afectate la femei corespund unei expresii crescute a genelor cu rol estrogenic și mitocondrial.

Rezultate

Caracteristici clinice

Pacienții cu iRBD au avut scoruri semnificativ mai mari la evaluarea motorie (MDS-UPDRS-III) și scoruri MoCA mai reduse față de controale (p<0,001), indicând un declin motor și cognitiv precoce. Totuși, nu s-au observat diferențe semnificative între femei și bărbați în vârstă, severitatea simptomelor motorii sau scorurile cognitive. Femeile au avut în medie mai puțini ani de educație, dar o tendință spre performanțe mai bune la testele olfactive, aspect corelat cu un posibil efect protector al estrogenilor.

Diferențele de sex în atrofia corticală

Analizele imagistice au evidențiat o interacțiune semnificativă între sex și grosimea corticală. La pacienții cu iRBD, bărbații au prezentat atrofie mai extinsă în cortexul paracentral drept, cingulat posterior stâng și regiunea parietală superioară stângă, în timp ce femeile nu au prezentat modificări semnificative în aceste regiuni. În total, 37% din ariile corticale la bărbați au fost atrofiate, comparativ cu doar 1% la femei (χ²[1] = 210,65, P < 0,0001), deși ambele grupuri aveau vârste și severități clinice similare.

Analizele separate pentru volum cortical și arie corticală au confirmat aceleași modele, cu reducerea volumului în cortexul prefrontal superior drept la bărbați, dar nu la femei. Nu au fost observate diferențe semnificative între sexe în volumul structurilor subcorticale, ceea ce indică o vulnerabilitate corticală specifică sexului masculin în iRBD.

Expresia genică asociată diferențelor de sex

Analiza transcriptomică a arătat că regiunile mai puțin afectate la femeile cu iRBD au o expresie crescută a genelor implicate în activitatea receptorilor steroizi nucleari, în special a receptorilor estrogen-related receptors gamma și alpha (ESRRG și ESRRA). Aceste gene sunt implicate în funcția mitocondrială, metabolismul neuronal și homeostazia energetică.

Rezultatele au identificat două componente transcriptomice majore, LV1 și LV3, explicând 19% și respectiv 11% din variația între expresia genică și atrofia corticală, ambele semnificativ peste modelele aleatorii (P = 0,007 și P = 0,02). Genele cu ponderi mari în aceste componente au fost ESRRG, ESRRA, NR3C1, NR2C1 și PPARD, toate implicate în reglarea hormonală și protecția mitocondrială. Analiza GTEx a confirmat că ESRRG are o expresie predominant cerebrală, spre deosebire de ESRRA, cu distribuție mai largă în alte organe.

Interpretare

Studiul demonstrează că femeile cu iRBD sunt mai protejate împotriva atrofiei corticale comparativ cu bărbații, deși ambele grupuri prezintă același nivel de afectare clinică. Această diferență pare să fie legată de activarea căilor moleculare estrogenice și de expresia crescută a receptorului ESRRG, asociat cu funcția mitocondrială și supraviețuirea neuronilor dopaminergici. Aceste rezultate sunt în concordanță cu observațiile din boala Parkinson și demența cu corpi Lewy, unde femeile prezintă o progresie mai lentă și o pierdere corticală mai redusă.

Rezultatele sugerează că protecția sex-specifică în iRBD poate fi determinată de o combinație între mecanisme hormonale, mitocondriale și genetice. De asemenea, studiul indică o expresie crescută a genelor cu activitate olfactivă în regiunile mai puțin atrofiate la femei, ceea ce ar putea explica performanțele olfactive superioare observate la acestea. Aceste date susțin ipoteza că rețelele neuronale olfactive ar putea fi mai rezistente la procesele neurodegenerative la sexul feminin.

Limitări

Autorii subliniază câteva limitări importante: proporția redusă de femei, absența datelor privind statusul hormonal și educațional complet, precum și caracterul transversal al studiului. Cu toate acestea, acesta reprezintă cea mai amplă analiză neuroimagistică multicentrică a femeilor cu iRBD realizată până în prezent.

Concluzii

Acest studiu evidențiază diferențe semnificative de sex în atrofia corticală asociată cu iRBD, femeile prezentând o atrofie mai redusă și mai restrânsă decât bărbații. Analizele transcriptomice au identificat căi moleculare implicând receptorii estrogenici, în special ESRRG, ca potențiali mediatori ai neuroprotecției feminine. Aceste descoperiri oferă noi direcții pentru terapii țintite în sinucleinopatii și subliniază importanța includerii sexului ca variabilă biologică esențială în studiile viitoare și în proiectarea studiilor clinice. Stratificarea participanților după sex ar putea crește puterea statistică și ar permite o mai bună evaluare a eficienței tratamentelor neuroprotectoare în fazele prodromale ale bolilor neurodegenerative.