Heparina nebulizată reduce intubația și mortalitatea la pacienții spitalizați cu COVID-19

Pandemia de COVID-19, declanșată în decembrie 2019, a fost marcată de rate ridicate de hipoxemie și insuficiență respiratorie acută, necesitând frecvent intubație și ventilație mecanică invazivă. În ciuda progreselor terapeutice și a creșterii imunității populației, mortalitatea pacienților intubați a rămas dezamăgitor de ridicată. O direcție de cercetare a vizat heparina nefracționată (UFH) administrată inhalator, datorită efectelor sale anticoagulante, antiinflamatorii și antivirale. Studiul condus de cercetători de la Australian National University (ANU) reprezintă un meta-trial internațional care a evaluat dacă heparina nebulizată poate preveni intubația și reduce mortalitatea la pacienții spitalizați, dar neintubați, cu COVID-19.
Leziunile pulmonare asociate COVID-19 implică daune alveolare difuze, inflamație intensă, coagulopatie și microtromboze. Precedente studii preclinice și clinice au arătat că heparina inhalată poate îmbunătăți oxigenarea și parametrii inflamației pulmonare. Ea acționează atât prin limitarea formării trombilor microvasculari și a membranelor hialine, cât și prin interferența cu mecanismele de intrare virală și reducerea eliberării de capcane extracelulare neutrofile (NETs). Având în vedere aceste mecanisme, heparina nebulizată a fost propusă ca terapie adjuvantă în COVID-19.

Despre studiu

Meta-trialul a reunit 7 studii clinice randomizate desfășurate între 2020 și 2022 în 6 țări (Argentina, Brazilia, Egipt, Indonezia, Irlanda, SUA), incluzând 478 de pacienți spitalizați cu COVID-19, neintubați, cu diagnostic confirmat prin PCR. Criteriile de excludere au vizat pacienți cu necesar imediat de intubație, alergie la heparină, trombocitopenie indusă de heparină sau tulburări severe de coagulare.

Pacienții au fost randomizați să primească heparină nebulizată în asociere cu tratamentul standard sau doar tratament standard (în SUA, grupul de control a primit placebo salin). Regimurile au variat între centre, doza uzuală fiind de 25.000 UI la 6–8 ore timp de până la 21 de zile.

Rezultate

Evenimente primare: intubația sau decesul

La cel mai lung follow-up disponibil, 11,2% dintre pacienții tratați cu heparină nebulizată au necesitat intubație sau au decedat, comparativ cu 22,4% în grupul de control (raport de șanse 0,43; interval de încredere 95%: 0,26–0,73; p = 0,001). Mortalitatea spitalicească a fost de 4,3% versus 14,3% (raport de șanse 0,26; interval de încredere 95%: 0,13–0,54; p < 0,001).

Mortalitatea la 28 de zile

Curbele Kaplan–Meier au arătat o scădere semnificativă a mortalității în grupul heparină nebulizată (raport de risc 0,36; interval de încredere 95%: 0,18–0,73; p = 0,004). Efectul a fost consistent între studii și independent de utilizarea oxigenului la momentul randomizării.

Alte rezultate clinice

• Îmbunătățirea scorului clinic OMS (MOCS) a fost mai frecventă la pacienții din grupul heparină (43% vs. 35% la ziua 7; p = 0,032).
• Durata mediană a spitalizării a fost mai scurtă: 6 zile (IQR 3–10,5) față de 7 zile (IQR 4–11); p = 0,018.
• Nu au fost raportate evenimente hemoragice majore, hemoragii pulmonare sau trombocitopenie indusă de heparină.
• Niciun impact semnificativ asupra coagulării sistemice (aPTT în limite normale).

Interpretare

Acest meta-trial arată că heparina nebulizată reduce riscul de intubație și deces la pacienții spitalizați cu COVID-19. Rezultatele sunt în concordanță cu literatura anterioară privind leziuni pulmonare acute și ARDS, unde heparina inhalată a demonstrat beneficii asupra inflamației, coagulării și oxigenării. Mecanismele implică efecte antivirale directe asupra proteinei Spike SARS-CoV-2, reducerea inflamației și a microtrombozei pulmonare.

Deși există diferențe metodologice între studiile incluse (doze, tip de nebulizator, sursa heparinei), nu a fost observată heterogenitate în rezultatele finale, sugerând o consistență a efectului. Limitările principale includ lipsa unui protocol unic între centre, lipsa atingerii numărului estimat de pacienți (712) și faptul că pacienții deja intubați nu au fost incluși.

Concluzii

Administrarea de heparină nefracționată inhalată la pacienți spitalizați cu COVID-19, dar neintubați, este sigură și eficientă, reducând semnificativ riscul de intubație și mortalitatea. Această strategie ar putea deveni un tratament adjuvant valoros în infecțiile respiratorii severe, inclusiv în alte forme de leziune pulmonară acută. Sunt necesare studii clinice suplimentare pentru a confirma aceste beneficii și pentru a evalua aplicabilitatea lor în alte contexte.