Îmbătrânirea și căldura extremă se combină pentru a crește riscul de infecții mortale

Un studiu publicat în Science of the Total Environment investighează impactul supraexpresiei neuronale a proteinei Caveolina-1 (Cav-1) asupra declinului cognitiv și modificărilor transcriptomice în modele animale simptomatice de boală Alzheimer. Studiul a fost realizat de un grup de cercetători care au testat această intervenție genetică atât în modelul transgenic PSAPP, cât și în modelul knock-in APPKI, apropiat de patologia umană.
Boala Alzheimer este o afecțiune neurodegenerativă progresivă, marcată de afectarea sinapselor, inflamație cronică și acumulare de plăci beta-amiloidice. Deși anticorpii monoclonali anti-amiloid (precum Lecanemab și Donanemab) au arătat eficacitate moderată în reducerea încărcăturii amiloidice, impactul asupra progresiei bolii rămâne limitat. Astfel, noi strategii care vizează protecția sinaptică și funcția neuronală sunt intens investigate. Caveolina-1, o proteină de andocare a colesterolului, este implicată în organizarea rafturilor lipidice și a semnalizării sinaptice. Scăderea expresiei Cav-1 a fost observată în boli neurodegenerative, inclusiv Alzheimer, și este asociată cu disfuncții mitocondriale și sinaptice.

Despre studiu

Model experimental și metodologie

• Au fost utilizați șoareci PSAPP (model transgenic pentru Alzheimer) și APPKI (model knock-in cu mutații umane ale APP).
• Intervenția a constat în injectarea intracerebrală (hipocamp) a vectorului viral AAV9-Synapsin-Cav-1 (SynCav1) la stadii simptomatice (6 luni PSAPP, 8 luni APPKI).
• Evaluările au inclus teste comportamentale (condiționare prin frică, open field), analize transcriptomice prin RNA-seq, imunobloturi și fracționări celulare.

Rezultate

Îmbunătățirea funcției cognitive

• În modelul PSAPP, șoarecii tratați cu SynCav1 au prezentat rate de înghețare similare cu martorii sănătoși (62,9% vs. 69,4%) în testul de memorie contextuală.
• În modelul APPKI, SynCav1 a restabilit semnificativ memoria contextuală atât la masculi (50% vs. 41,6% în Sham) cât și la femele (51,1% vs. 37,1%).

Siguranța intervenției

Testele de comportament motor și anxietate (open field) nu au evidențiat efecte adverse, confirmând profilul de siguranță al terapiei.

Normalizarea transcriptomului

• Analiza PCA a arătat că profilul de expresie genică al șoarecilor PSAPP tratați cu SynCav1 se apropia de cel al șoarecilor sănătoși.
• Au fost identificate 133 de gene supraexprimate și 337 subexprimate în PSAPP-SynCav1 comparativ cu PSAPP-Sham.

Modificări funcționale semnificative

• Analiza GO și KEGG a arătat upreglarea căilor implicate în memorie, plasticitate sinaptică și semnalizare neurotrofică.
• Au fost inversate căile implicate în boli neurodegenerative (Alzheimer, Parkinson, SLA, boala Huntington).

Validări moleculare

• SynCav1 a crescut expresia p-CaMKII și p-CREB în neuroni corticali primari, markeri ai plasticității sinaptice.
• A fost demonstrată creșterea expresiei proteinei neuroprotectoare ADNP în hipocampul șoarecilor tratați.
• Menținerea expresiei receptorului PAC1R în rafturile lipidice a fost asociată cu activarea căii PACAP/ADNP.

Concluzii

Acest studiu demonstrează că overexpresia neuronală a Caveolinei-1 prin vector viral AAV9-SynCav1 poate proteja funcția cognitivă chiar și în stadii simptomatice ale bolii Alzheimer, fără a influența încărcătura amiloidică. Prin normalizarea expresiei genice și activarea căilor de plasticitate sinaptică, această terapie genetică oferă o alternativă promițătoare la strategiile actuale axate exclusiv pe clearance-ul amiloidului. Studiile viitoare ar trebui să exploreze efectele combinației între SynCav1 și terapiile anti-amiloid și să vizeze extinderea distribuției cerebrale a terapiei pentru maximizarea beneficiului clinic.