Implant contraceptiv nou cu acțiune prelungită poate fi administrat prin ace minuscule

Sistemele de administrare a medicamentelor cu acțiune îndelungată, care să poată fi autoadministrate subcutanat, reprezintă o țintă esențială în domeniul farmaceutic. Deși implanturile chirurgicale oferă eliberare lentă și stabilă (cu beneficii precum creșterea complianței prin înlăturarea administrărilor zilnice), aplicarea lor necesită personal medical specializat. În același timp, metodele injectabile clasice, ce ar permite autoadministrarea, sunt adesea limitate de vâscozitatea ridicată a formulelor și, implicit, de necesitatea unor ace de diametru mare (de ex. 18-20 G). Acest compromis face dificilă combinarea unei acțiuni îndelungate a medicamentului cu injectabilitatea prin ace subțiri (preferate de pacienți).
Majoritatea tehnologiilor injectabile cu eliberare prelungită se bazează pe:

• Microparticule sau microsfere polimerice, în care medicamentul este încapsulat, ori  
• Formulări care se solidifică in situ (ISFI), folosind polimeri solubili în solvenți organici și care, odată injectați, suferă tranziția la formă solidă prin schimb de solvenți cu fluidele corporale.  

Ambele abordări se lovesc de limitări:

• Microparticulele cu polimeri tind să aibă o încărcare redusă de medicament și se pot bloca ușor în ace subțiri, mai ales dacă particulele sunt mai mari.  
• Formulările ISFI necesită frecvent un conținut polimeric substanțial, crescând foarte mult vâscozitatea și impunând utilizarea unor ace de diametru mare (18-20 G).  

Ca alternativă, formulările bazate pe microcristale de medicament (fără excipienți polimerici masivi) pot oferi durate de eliberare extinse, printr-un proces de eroziune lentă a cristalelor. Totuși, cristalizarea în suspensie apoasă prezintă de obicei o suprafață mare de contact, favorizând o eliberare relativ rapidă și uniformă a medicamentului. În plus, lipsa unui mecanism de „lipire” a microcristalelor după injectare face dificilă formarea unei structuri compacte care să reziste stresului mecanic și să ofere o eliberare îndelungată.

Soluția SLIM: microcristale auto-agregate

Echipa de cercetători de la Mass General Brigham și Massachusetts Institute of Technology a dezvoltat o nouă abordare, denumită Self-aggregating Long-acting Injectable Microcrystals - SLIM (microcristale injectabile cu acțiune prelungită cu autoagregare), care combină:

• Încărcare mare de medicament (ex.: levonorgestrel, LNG, în concentrații de 293 mg/ml)  
• Vâscozitate scăzută a suspensiei, compatibilă cu injectarea prin ace mici (25-30 G)  
• Auto-agregare in situ, în forma unui implant monolitic, obținut printr-un schimb lent de solvenți cu fluidele subcutanate  

În loc să se bazeze pe polimeri degradabili în cantitate mare, SLIM utilizează un solvent parțial miscibil care, atunci când este injectat, se separă lent de faza cristalină și permite microcristalelor să se compacteze într-o masă solidă. Prin acest proces, suprafața de contact cu fluidele corporale scade, încetinind semnificativ rata de eliberare a medicamentului.

Principiul schimbului de solvenți

Cercetătorii au analizat în vitro rate diferite de schimb între un solvent orga-nic și mediul apos (PBS). Solvenți precum N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) sau benzyl alcohol (BA) se amestecă rapid cu apa, ducând fie la formulări nestructurate (când se evaporă/precipită foarte repede), fie la probleme de toxicitate. În schimb, benzyl benzoate (BB), relativ hidrofob, se schimbă cu mediul apos lent, permițând microcristalelor să se aranjeze și să formeze o structură sferică densă. În experimentele pe șobolani, BB s-a dovedit suficient de biocompatibil și s-a reabsorbit de la locul injectării în circa 30-40 de zile, formând însă un implant stabil din microcristale de medicament.

Caracteristici și performanță

• Formarea implantului - După injectare subcutanată, solv-entul BB se difuzează treptat către țesuturile din jur, în timp ce microcristalele de levonorgestrel se așază și se compactează. Acest „auto-agregat” devine suficient de rigid pentru a putea fi manipulat, prezentând rezistență la compresie și posibilitatea de a fi extras, la nevoie, înainte de epuizarea medicamentului.  
• Vâscozitate scăzută - SLIM are un conținut foarte ridicat de medicament, cu mult mai puțin polimer (dacă se dorește, doar un procent mic pentru a îmbunătăți coeziunea), aspect ce menține suspensia injectabilă prin ace subțiri (25-30 G).  
• Eliberare îndelungată - Studiile in vivo au arătat că, față de o suspensie apoasă de LNG, formulările SLIM (cu BB) eliberează medicamentul mai lent, reflectat de o concentrație plasmatică totală mai mică, deci pot menține efectul terapeutic pe durate mai lungi (peste 3 luni, în cazul demonstrației cu levonorgestrel la șobolani).  
• Tolerabilitate biologică - Histologic, s-a observat că administrarea BB și formarea implantului nu declanșează reacții inflamatorii semnificative la doze moderate. Depozitele solide rezultate rămân stabile, fără să se dezintegreze prematur.

Aplicabilitate și perspective

Deși studiul s-a concentrat pe levonorgestrel (util în contracepție), metoda SLIM se poate extinde la alte medicamente hidrofobe (oricare prezintă o solubilitate redusă în apă). În special pentru compușii cu potență mică (care necesită doze mari), tehnica auto-agregării oferă un mod de a atinge concentrații ridicate de substanță activă, menținând totodată injectabilitatea.

Avantaje cheie:

• Posibilitatea de autoadministrare - Pacienții pot folosi ace mici, evitând necesitatea de personal medical.  
• Durate de eliberare extinse - Similar implanturilor chirurgicale, dar fără intervenția invazivă.  
• Posibilă retragere precoce - Structura compactă poate fi extrasă dacă apar reacții adverse ori dacă se dorește întreruperea terapiei (de exemplu, în cazul contracepției).

Concluzii

Tehnologia SLIM reprezintă o abordare inovatoare pentru formulări cu acțiune lungă, injectabile prin ace subțiri, bazată pe agregarea in situ a microcristalelor. Această strategie:

• Reduce nevoia de excipienți polimerici cu vâscozitate ridicată  
• Permite controlul eliberării pe parcursul mai multor luni  
• Are potențial de translatare clinică în diverse domenii terapeutice care necesită conformitate crescută și doze stable pe perioade îndelungate.  

Astfel, SLIM poate deschide calea către o gamă largă de tratament autoadministrat, sigur și eficient, oferind totodată un confort mai ridicat pacienților și îmbunătățind accesul la îngrijire, mai ales în zone cu resurse medicale limitate.