Anemia Biermer (Anemia pernicioasa)

Anemia pernicioasa sau anemia Biermer este o forma de anemie megaloblastica din cauza deficitului de vitamina B12 prin alterarea absorbtiei acesteia. Datorata distructiei imune a factorului intrinsec in cadrul gastritei atrofice si a pierderii celulelor parietale gastrice.

Denumirea bolii origineaza de la faptul istoric care descria primii bolnavi ca suferind de anemie. Prin tehnicile mai moderne cu absorbtie speciala a vitaminei B12 boala este diagnosticata adecvat inainte ca pacientii sa fie anemici.

Vitamina B 12 nu poate fi produsa de catre corpul uman si trebuie obtinuta din dieta. Normal vitamina B12 alimentara poate fi absorbita doar in ileusul terminal cind este legata de factorul intrinsec produs de catre celulele parietale ale mucoasei gastrice. In anemia pernicioasa acest proces este blocat datorita pierderii celulelor parietale, determinind absorbtia insuficienta a vitaminei, care pentru o perioada indelungata de timp conduce in final la deficit de vitamina B 12 si astfel anemie megaloblastica.

Aceasta anemie este rezultatul imposibilitatii organismului de a produce AND in cantitate suficienta pentru sinteza celulelor sanguine prin intreruperea unei cai biochimice care este dependenta de vitamina B12 si/sau de acidul folic drept cofactori pentru a sintetiza tiamina-un component al AND-ului.

Simptomele pentru anemia pernicioase sunt similare cu ale altor anemii, dar acompaniate frecvent de manifestarile deficitului de vitamina B12 (anomalii neurologice cum este neuropatia periferica) si alte manifestari ale gastritei autoimune atrofice.

Natura insidioasa a bolii si faptul ca nu exista un singur test definitoriu pentru aceasta poate intirzia diagnosticul. Testul Schilling nu este larg disponibil.

Testele urinare si sanguine pentru acid metilmalonic pot indica deficitul de vitamina B12. Vitamina B 12 serica nu este un indicator eficient. Diagnosticul gastritei atrofice de tip A trebuie confirmat prin gastroscopie si biopsie. 90% dintre persoanele cu anemie pernicioasa au anticorpi pentru celulele parietale, iar 50% dintre acestia dezvolta anemie pernicioasa.

Boala este denumita anemie pernicioasa deoarece era fatala inainte de descoperirea cauzei alimentare. Aspectul megaloblastic al celulelor a indus in eroare asupra caracterului sau malign. Raspunsul pacientilor la terapia hepatica a sugerat ca o deficienta nutritionala era responsabila de tulburare.

Tratamentul pentru anemia pernicioasa variaza in fiecare tara. Astazi nu exista vindecare pentru aceasta boala, desi suplimentarea cu vitamina B12 poate determina stoparea anemiei si a simptomelor. Metoda de suplimentare cea mai adecvata este prin suport alimentar, prin tablete de vitamina orale.

Daca suplimentarea orala a vitaminei nu este eficienta, pacientul poate opta pentru o administrare injectabila o data pe luna. Exista si alte metode de a administra vitamina, de exemplu prin spray nazal.

Patogenie si cauze

Anemia Biermer clasica este cauzata de esecul celulelor parietale gastrice de a produce factor intrinsec suficient pentru a permite absorbtia cantitatilor adecvate pentru vitamina B 12 alimentara. Alte afectiuni care interfera cu absorbtia si metabolismul vitaminei B 12 pot produce deficit de cobalamina cu dezvoltarea unei anemii macrocitare si complicatii neurologice.

Vitamina B 12 este sintetizata numai de bacterii, dar majoritatea animalelor sunt capabile de a sintetiza vitamina in doua forme coenzimatice, adenozilcobalamina si metilcobalamina. Formele sunt necesare pentru conversia acidului metil-malonic in succinil coenzima A, care va actiona ca o metiltransferaza pentru conversia homocisteinei la metionina. Cind ciancobalamina sau folatul sunt deficiente, functia timidin sintetazei este scazuta. In precursorii eritroizi apare macrocitoza si eritropoieza ineficienta.

Ciancobalamina alimentara este adusa in principal de carne si lapte si este absorbita intr-o serie de etape, care necesita clivare proteolitica si legare de o proteina gastrica secretata de celulele parietale cunoscuta drept factor intrinsec. Secundar, recunoasterea complexului factor intrinsec – ciancobalamina de catre receptorii ileali specializati determina transportul in circulatia portala de catre transcobalamina II.

Anemia pernicioasa este cel mai probabil o tulburare autoimuna cu predispozitie genetica. Anemia pernicioasa este mult mai frecventa in familiile de bolnavi si este asociata cu HLA A2, A3 si B7.

Boala autoimuna

Anticorpii antiparietali apar la 90% dintre pacientii cu anemie pernicioasa si doar la 5% dintre adultii sanatosi. Exista o asociere crescuta intre anemia pernicioasa si alte boli autoimune incluzind bolile tiroidiene, diabetul tip I, colita ulcerativa, boala Addison, infertilitatea si agammaglobulinemia cistigata. O asociere intre anemia pernicioasa si Helicobacter pylori a fost postulata, dar inca nedovedita clar.

Deficitul de ciancobalamina

Poate rezulta prin insuficienta dietara a vitaminei B12, tulburari ale stomacului, intestinale si ale pancreasului, unele infectii si anomalii de transport, metabolism si utilizare a vitaminei. Deficitul poate fi observat la vegetarieni. Copii alimentati la sin ai mamelor vegetariene sunt de asemenea afectati. Carnea si laptele sunt surse principale de vitamina. Deoarece depozitele de vitamina din corp sunt de 1.000 mcg, iar necesarul zilnic este de 1 mcg, regimul vegetarian strict pentru mai mult de 5 ani este necesar pentru a produce deficienta.

Gastrita severa si atrofia gastrica

La adulti anemia pernicioasa este asociata cu gastrita atrofica si aclorhidria care sunt ireversibile. Coexistenta cu deficitul de fier este frecventa deoarece aclorhidria previne solubilizarea fierului feric alimentar din alimente. Fenomenul autoimun si bolile tiroidiene sunt observate frecvent. Pacientii cu anemie pernicioasa au o incidenta de 3 ori crescuta a carcinomului gastric.

Cauzele deficitului de ciancobalamina:

• aportul alimentar inadecvat - dieta vegetariana
• atrofia sau pierderea mucoasei gastrice - anemie pernicioasa, gastrectomie, ingestia de caustice, hipoclorhidria, blocantii de histamina
• factor intrinsec anormal functional
• proteoliza anormala a ciancobalaminei alimentare
• proteaza pancreatica insuficienta - pancreatita cronica, sidnrom Zollinger-Ellison
• suprapopularea bacteriana a intestinelor - diverticul, ansa oarba
• tulburari ale mucoasei ileale - rezectii, ileite, sprue, limfom, sindrom Imerslund, antibioterepie
• tulburari ale transportului plasmatic al cobalaminei - deficit de TCII
• captare si utilizare deficitara a vitaminei de catre celule.

Semne si simptome

Anemia pernicioasa este o boala cronica cauzata de absorbtia anormala a vitaminei B12 datorita lipsei factorului intrinsec din secretiile gastrice. Boala apare ca forma de anemie a adultului asociata cu atrofia gastrica si pierderea productiei de factor intrinsec si ca forma autosomal recesiva congenitala rara in care productia de factor intrinsec lipseste fara atrofie gastrica.
Debutul anemiei pernioase este vag si insidios. Triada clasica cu oboseala, limba fisurata si parestezii poate fi prezenta. Atentia medicala este atrasa de simptomele sugestive ale tulburarilor mentale, cardiace, renale, genitourinare, gastriintestinale si de anemia pacientului cu indici macrocitari celulari.

Stare generala

Scaderea in greutate apare la 50% dintre pacienti si se datoreaza anorexiei, care este observata la cei mai multi pacienti. Febra moderata apare la o treime dintre pacientii nou-diagnosticati si dispare la tratament.

Anemia

Este frecvent bine tolerata in anemia pernicioasa, iar multi pacienti sunt ambulatori cu hematocrit de 10. Debitul cardiac este crescut, iar frecventa cardiaca se accelereaza. Insuficienta cardiaca congestiva si insuficienta coronariana pot aparea, mai ales la pacientii cu boala cardiaca preexistenta.

Tulburarile gastrointestinale

Aproximativ 50% dintre pacienti au o limba neteda fara papile. Acest aspect este mai marcat pe marginile limbii. Limba poate fi dureroasa si rosie. Ocazional pete rosii sunt observate pe virful limbii. Pacientii pot raporta fisuri si senzatie de arsura. Aceste simptome pot fi asociate cu modificari ale gustului si pierderea apetitului.
Pacientii pot raporta constipatie sau miscari intestinale atribuite modificarilor megaloblastice ale celulelor mucoasei intestinale. Simptomele gastrointestinale nespecifice nu sunt neobisnuite si pot include anorexia, greata, varsaturile, arsurile, pirozisul, flatulenta si senzatia de plenitudine. Rar pacientii prezinta durere abdominala severa asociata cu rigiditatea abdominala.

Tulburarile sistemului nervos

Simptomele neurologice cele mai frecvente sunt paresteziile, slabiciunea, mers anormal. Simptomele devin mai grave intr-o camera intunecata deoarece reflecta pierderea proprioceptiei la un pacient care nu se poate baza pe vedere pentru a compensa. Aceste modificari neurologice se datoreaza demielinizarii si pierderea fibrelor nervoase din coloanele dorsale si laterale ale maduvei spinarii sau a cortexului cerebral.
Simptomele neurologice pot fi prezente cu simptome care sugereaza dementa senila sau Alzheimer, pierderea memoriei, iritabilitate si modificari ale personalitatii. Nebunia megaloblastica este mai rara si poate fi mani8festata prin deziluzii, halucinatii, ideatii schizofrenice.

Tulburarile genitourinare

Retentia urinara si micturitia blocata apar prin leziunile medulare. Pot predispune la infectii urinare.

Examen fizic:

• tipic pacientii cu anemie parnicioasa sunt descrisi ca avind aspect stereotipic
• pacientii au o culoare galben-lamiie cu albirea prematura a parului
• sunt molatici, cu schelet proeminent
• febra moderata si icterul usor sunt comune dar usoare
• limba este rosie, de aspect carnos, neteda
• la pacientii cu ten inchis la culoare, se observa pigmentarea pielii
• tahicardia este frecvent prezenta si poate fi acompaniata de murmure
• gindirea anormala si deteriorarea vederii si auzului sunt observate
• cu anemie severa pot fi prezente tahicardia, tahipneea, dispneea si insuficienta cardiaca congestiva
• hemoragiile retiniene si exudatele pot acompania anemia severa
• ficatul poate fi marit de volum alaturi de cordul congestiv
• splina este palpabila la aproximativ 20% dintre pacienti
• depresie, psihotica, dementa, somnolenta
• tulburari ale echilibrului, parestezii, absenta senzatiei vibratorii, ataxie spastica prin demielinizare.

Diagnostic

Studii de laborator

• singele periferic arata de obicei aneie macrocitara cu usoara leucopanie si trombocitopenie
• volumul celular mediu si hemoglobina sunt crescute
• leucopenia si trombocitopenia sunt paralele cu severitatea anemiei
• examenul periferic al singelui arata macrocite ovale, granulocite hipersegmentare, anizopoikilocitoza
• in anemia severa incluziunile eritrocitelor pot include corpii Howell-Jolly, inele Cabot si bazofilie punctata
• macrocitoza poate fi ascunsa de coexistenta deficitului de fier, a talasemiei sau bolilor inflamatorii
• bilirubina indirecta este crescuta deoarece anemia pernicioasa este o boala hemolitica
• dehidrogenaza lactica serica este marcat crescuta
• potasiul seric, colesterolul si fosfataza alcalina scheletica sunt scazute
• secretiile gastrice totale sunt scazute la aproximativ 10% din valorile de referinta
• cei mai multi pacienti cu anemie pernicioasa sunt aclorhidrici, chiar si la stimulare cu histamina
• factorul intrinsec este scazut sau absent
• ciancobalamina serica este scazuta la pacientii cu anemie pernicioasa
• ciancobalamina, acidul folic, acidul ascorbic sunt scazute la gravide
• acidul metilmalonic si homocisteina sunt crescute
• testul Schilling masoara absorbtia de ciancobalamina prin cresterea radioactivitatii urinii dupa o doza orala de vitamina radioactiva.

Examen histopatologic

Biopsia meduvei hematogene si aspiratul sunt hipercelulare si arata diferentiere pe toate cele trei linii celulare. Precursorii eritroizi sunt mari si ovali. Nucleul este mare si contine nori de cromatina. Nucleolii sunt vizibili in precursorii eritroizi imaturi. Exista un dezechilibru intre rata de maturare citoplasmatica si cea nucleara. Metamielocitii giganti si benzile sunt prezente, iar eozinofilele si neutrofilele mature sunt hipersegmentate. Histologia maduvei este similara in deficitul de vitamina ca si in cel a acidului folic.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: aclorhidria, anemia aplastica, anemia feripriva, anemia aplastica, sprue celiac, hipotiroidia, macrocitoza, malabsorbtia, hepatita alcoolica, ciroza, gastrita atrofica, cancerul gastric, deficit de acid folic, boli mieloproliferative, schizofrenia, malabsorbtia, sindrom Zollinger-Ellison.

Tratament

In tratamentul pentru anemia Biermer este important de determinat cauza tulburarii de absorbtie a ciancobalaminei.

Suplimentarea vitaminei B12

Vitamina este disponibila pentru consum terapeutic parenteral ca ciancobalamina sau hidroxicobalamina. Ambele sunt la fel de eficiente in tratamentul pentru anemia pernicioasa si sunt nontoxice, cu exceptia reactiilor alergice rare. Avantajele teoretice exista la folosirea hidroxicobalaminei deoarece este retinuta mai bine in corp si este mult mai disponibila celular. Ambele forme chimice aduc corectarea prompta a deficitului.

Cele mai multe doze injectate care depasesc 50 mcg sunt eliminate in urina rapid. De aceea sunt indicate doze repetate pentru a reface depozitele corpului. Au fost recomandate un numar de regimuri. Unul asigura administrarea zilnica a vitaminei pentru prima saptamina. Daca reticulocitoza semnificativa este documentata, dozele sunt administrate de doua ori saptaminal penttru inca 5 saptamini. Alte regimuri indica administrarea saptaminala a injectiilor de 1.000 mcg vitamina B12 pentru 6 saptamini, urmate de injectii lunare.

Transfuziile de singe

Transfuziile sunt rar necesare la pacientii cu anemie megaloblastica prin deficit de vitamina B12. Insuficienta cardiaca congestiva secundara anemiei necesita repaus la pat si terapie diuretica cu doze mici. Daca insuficienta este severa o transfuzie cu eritrocite poate fi necesara.

Dieta

Persoanele vegetariene si cele care nu consuma oua, lapte sau carne pot dezvolta deficit de vitamina B12. Acestia sunt sfatuiti sa-si modifice obiceiurile alimentare sau sa consume suplimente de vitamina B 12. O tableta orala de 100 mcg pe saptamina reprezinta o terapie adecvata.

Profilaxia

Datorita incidentei familiale mari cu care apare anemia pernicioasa, membrii familiei unui bolnav trebuie instiintati ca prezinta riscul de a dezvolta boala. Se indica efectuarea de studii periodice sau tratarea profilactica a pacientilor care au suferit gastrectomie totala, proceduri de by-pass pentru reducerea greutatii, ileotomie, pancreatotomie sau cei cu gastrita atrofica sau boala inflamatorie a ileusului. Vegetarienii stricti trebuie sa-si suplimenteze vitamina B12, mai ales in timpul sarcinii si alaptarii.

Complicatii

Daca pacientii nu sunt tratati timpuriu in evolutia bolii complicatiile neurologice pot deveni permanente. Anemia severa poate determina insuficienta cardiaca congestiva sau precipita insuficienta coronariana. Incidenta adenocarcinomului gastric este de trei ori mai mare la acesti pacienti fata de populatia generala. Periodic este indicata efectuarea unei gastroscopii.

Prognostic

Recunoasterea precoce si tratamentul pentru  anemia pernicioasa garanteaza o durata a vietii normala si fara complicatii.
Tratamentul intirziat permite progresia anemiei si a complicatiilor neurologice. Leziunile neurologice si mentale pot deveni ireversibile fara terapie.