Lepodisiran (o nouă terapie ARN) reduce lipoproteina(a) cu peste 90%

Un studiu publicat în World Journal of Cardiology la data de 26 august 2025, respectiv un review de sinteză apărut în Frontiers in Medicine în decembrie 2025, au analizat rolul lepodisiranului, o terapie bazată pe ARN interferent, în reducerea lipoproteinei(a) și potențialul său de a modifica riscul cardiovascular rezidual. Cercetarea arată că inhibarea aproape completă și de durată a lipoproteinei(a) este fezabilă, cu un profil de siguranță favorabil, deschizând calea către o nouă clasă de terapii cardiovasculare de precizie.

Context – De ce este importantă lipoproteina(a)

Structura și particularitățile biologice ale lipoproteinei(a)

Lipoproteina(a) [Lp(a)] este o particulă lipoproteică asemănătoare lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL), alcătuită din apolipoproteina B-100 legată covalent printr-o punte disulfidică de apolipoproteina(a). Componenta apo(a) prezintă omologie structurală cu plasminogenul, dar fără activitate fibrinolitică, conferind Lp(a) proprietăți protrombotice, proinflamatorii și proaterogene.

Un element central îl reprezintă domeniul kringle IV tip 2, al cărui număr de repetiții variază genetic. Un număr mic de repetiții determină izoforme apo(a) mai mici, mai eficient secretate hepatic, ceea ce duce la concentrații plasmatice crescute de Lp(a).

Rol patogenic și impact clinic

Lp(a) contribuie la boala cardiovasculară prin trei mecanisme majore:

• Interferența cu fibrinoliza, prin competiția cu plasminogenul

• Depunerea colesterolului în peretele arterial, prin componenta LDL-like

• Transportul fosfolipidelor oxidate, care induc inflamație vasculară, recrutare monocitară și instabilitate de placă

Pe unitate molară, Lp(a) are un potențial aterogen de aproximativ 5–6 ori mai mare decât LDL-colesterolul, în principal datorită încărcăturii bogate în fosfolipide oxidate.

Date epidemiologice relevante

• Peste 1,4 miliarde de persoane la nivel global au valori ale Lp(a) ≥ 50 mg/dL

• Concentrațiile sunt determinate genetic în proporție de peste 90%

• Valorile crescute sunt asociate independent cu:

  • boală cardiovasculară aterosclerotică

  • accident vascular cerebral ischemic

  • stenoză aortică calcificată

Reducerea LDL-colesterolului nu atenuează riscul asociat Lp(a), ceea ce explică persistența riscului cardiovascular rezidual la mulți pacienți corect tratați prin terapii clasice.

Terapiile hipocolesterolemiante actuale și lepodisiran

Limitele terapiilor existente

• Statinele au efect minim sau pot chiar crește Lp(a)

• Inhibitorii PCSK9 reduc Lp(a) cu aproximativ 20–30%

• Niacina reduce Lp(a), dar fără beneficiu clinic demonstrat și cu tolerabilitate slabă

• Afereza lipoproteică este eficientă, dar invazivă și limitată ca acces

Aceste limitări au justificat dezvoltarea terapiilor țintite genetic.

Mecanismul de acțiune al lepodisiranului

Lepodisiran este un ARN mic interferent (small interfering RNA, siRNA) conjugat cu N-acetilgalactozamină, care facilitează captarea selectivă de către hepatocite prin receptorul asialoglicoproteic.

După internalizare:

• catena activă este integrată în complexul RISC (RNA-induced silencing complex)

• RISC recunoaște și degradează LPA mRNA

• sinteza hepatică a apolipoproteinei(a) este practic blocată

Rezultatul este o scădere profundă și de lungă durată a lipoproteinei(a), fără interferență cu metabolismul LDL-colesterolului.

Avantaj farmacologic esențial

Stabilitatea intracelulară a complexului RISC determină un efect prelungit, permițând administrare o dată la 6 sau chiar 12 luni, un avantaj major față de alte terapii ARN.

Rezultatele studiilor clinice

Date preclinice și faza 1

• Reduceri ale Lp(a) de până la 90% în modele animale

• Absența hepatotoxicității, nefrotoxicității sau răspunsurilor imune semnificative

• În studiul de fază 1:

  • doze între 100–400 mg

  • reducere maximă de 94%, menținută peste 180 de zile

  • fără evenimente adverse severe

Studiul de fază 2 – ALPACA

Studiul ALPACA a inclus 320 de pacienți cu boală cardiovasculară aterosclerotică și Lp(a) ≥ 125 nmol/L.

Rezultate-cheie:

• o doză de 400 mg:

  • −93,9% Lp(a) între ziua 60 și 180

• două doze la 6 luni:

  • −94,8% Lp(a) menținut până la 12 luni

• la 360 de zile:

  • Lp(a) încă −74,2% față de valoarea inițială

• profil de siguranță similar cu placebo

• reacțiile adverse au fost minore, predominant locale

Comparație cu alte terapii emergente

• Olpasiran: eficacitate similară, dar necesită administrare mai frecventă

• Pelacarsen: eficacitate mai modestă și administrare lunară

• Lepodisiran:

  • interval de dozare cel mai lung

  • eficacitate comparabilă sau superioară

  • tolerabilitate foarte bună

Implicații clinice și perspective viitoare

Modelele genetice sugerează că pentru un beneficiu cardiovascular clinic semnificativ este necesară o reducere absolută a Lp(a) de cel puțin 50–100 mg/dL. Lepodisiran atinge constant acest prag, ceea ce îl face un candidat solid pentru demonstrarea reducerii evenimentelor cardiovasculare majore.

Studiile de fază 3 în curs vor evalua:

• impactul asupra infarctului miocardic, accidentului vascular cerebral și mortalității cardiovasculare

• efectul asupra progresiei stenozei aortice

• siguranța pe termen lung

• eficacitatea în populații etnic diverse

Dacă rezultatele vor fi pozitive, este probabil ca:

• măsurarea lipoproteinei(a) să devină standard în evaluarea riscului cardiovascular

• Lp(a) să treacă de la „factor de risc” la țintă terapeutică tratabilă

• lepodisiran să fie integrat în strategiile de prevenție secundară și, posibil, primară selectivă

Concluzie

Lepodisiran reprezintă una dintre cele mai promițătoare inovații recente în medicina cardiovasculară de precizie. Printr-un mecanism ARN extrem de specific, reușește o suprimare profundă, susținută și bine tolerată a lipoproteinei(a), un factor de risc până acum practic netratabil. Confirmarea beneficiilor clinice în studiile de fază 3 ar putea schimba fundamental modul în care este abordat riscul cardiovascular rezidual în următorii ani.

Specificitatea biologică a lepodisiranului

Țintire hepatică selectivă

Lepodisiran este un ARN mic interferent conjugat cu N-acetilgalactozamină, o modificare chimică esențială pentru profilul său de siguranță. Această conjugare permite legarea selectivă de receptorul asialoglicoproteic, exprimat aproape exclusiv pe suprafața hepatocitelor.

În consecință:

• distribuția sistemică în alte țesuturi este minimă

• captarea extrahepatică este neglijabilă

• acțiunea biologică este limitată la ficat, locul de sinteză al apolipoproteinei(a)

Această particularitate diferențiază fundamental lepodisiranul de alte intervenții genetice cu distribuție largă.

Specificitate moleculară pentru LPA mRNA

Secvența de ARN interferent a lepodisiranului este proiectată pentru a fi complementară exclusiv transcrisului mesager al genei LPA. După internalizarea în hepatocit, catena activă este integrată în complexul RISC, care mediază degradarea țintită a LPA mRNA.

Datele preclinice și clinice disponibile arată că:

• nu sunt inhibate alte gene implicate în metabolismul lipidic

• nu apar modificări ale expresiei genelor hepatice majore

• nu există dovezi de dereglări metabolice sistemice

Efecte off-target: risc teoretic vs. dovezi clinice

Interferențe genetice neintenționate

Din punct de vedere teoretic, orice terapie de tip siRNA ar putea interacționa parțial cu secvențe de ARN mesager similare, inducând silențieri neintenționate. În cazul lepodisiranului:

• studiile preclinice nu au evidențiat modificări transcriptomice relevante

• în studiile clinice nu au fost observate:

  • toxicitate hepatică

  • disfuncție renală

  • tulburări hematologice

  • dereglări endocrine

Până în prezent, nu există semnale clinice sau biologice sugestive pentru efecte off-target relevante.

Activare imună și inflamație sistemică

ARN-urile duble pot, în anumite condiții, activa receptori de tip Toll-like și declanșa răspunsuri inflamatorii. Lepodisiran este însă modificat chimic pentru a evita recunoașterea imună.

Datele clinice arată:

• absența creșterilor semnificative ale markerilor inflamatori

• lipsa reacțiilor sistemice imun-mediate

• reacțiile adverse raportate sunt predominant locale și ușoare

O întrebare esențială: este sigură suprimarea aproape completă a lipoproteinei(a)?

Deși lipoproteina(a) este un factor de risc cardiovascular bine documentat, rolurile sale fiziologice nu sunt complet elucidate. Au fost sugerate posibile funcții în:

• transportul fosfolipidelor oxidate

• procese de reparare tisulară

• mecanisme de hemostază și apărare imună

Până în prezent:

• nu există dovezi clinice că valori foarte scăzute ale lipoproteinei(a) ar fi dăunătoare

• persoanele cu niveluri congenitale foarte mici de Lp(a) nu prezintă fenotipuri patologice cunoscute

Totuși, expunerea pe termen foarte lung la suprimare farmacologică aproape completă a Lp(a) este un teritoriu relativ nou, care justifică monitorizare atentă.

Ce urmăresc studiile de fază 3 din perspectiva siguranței

Studiile clinice în curs evaluează explicit:

• evenimente infecțioase neobișnuite

• tulburări de coagulare

• efecte hepatice tardive

• siguranța pe termen lung a suprimării LPA

• eventuale diferențe legate de variabilitatea genetică sau etnică

Aceste date vor fi decisive pentru definirea profilului final de siguranță al lepodisiranului.

Concluzie

Pe baza dovezilor disponibile, lepodisiran se conturează ca una dintre cele mai specifice și bine tolerate terapii genetice dezvoltate până în prezent în cardiologie. Acțiunea sa este limitată la ficat, este reversibilă și nu implică modificarea ADN-ului genomic.

Nu există, până în acest moment, dovezi că lepodisiran ar avea efecte biologice relevante în afara inhibării expresiei hepatice a genei LPA. Principala zonă de prudență rămâne impactul suprimării aproape complete a lipoproteinei(a) pe termen foarte lung – o întrebare care va primi răspuns definitiv odată cu finalizarea studiilor de fază 3 și acumularea datelor din practica reală.