Microbiomul intestinal poate modela progresia cancerului colorectal și răspunsul imun antitumoral

Un studiu experimental complex, realizat pe modele murine și corelat cu date din cohorte umane, demonstrează că metabolismul aminoacizilor de către microbiota intestinală reprezintă un mecanism-cheie prin care progresia cancerului colorectal și eficiența imunoterapiei sunt modulate. Cercetarea de la Weill Cornell Medicine evidențiază rolul critic al unei gene bacteriene, bo-ansB, implicată în degradarea asparaginei, în reglarea imunității antitumorale mediate de limfocitele T CD8+.

Idei principale

• Microbiota intestinală influențează progresia cancerului prin consumul aminoacizilor intestinali.
• Pacienții cu cancer colorectal prezintă modificări ale metabolismului aminoacizilor mediat de microbiotă.
• Gena bacteriană bo-ansB reglează disponibilitatea asparaginei în microambientul tumoral.
• Depleția asparaginei reduce funcțiile stem-like și efectoare ale limfocitelor T CD8+.
• Inactivarea bo-ansB îmbunătățește controlul tumoral și răspunsul la terapia anti-PD-1.
• Efectele depind de interacțiunea dintre dietă, microbiotă și transportorul de aminoacizi SLC1A5.

Context

Microbiota intestinală este recunoscută ca un determinant major al răspunsului la imunoterapie și al progresiei tumorale. Pe lângă efectele imune indirecte, bacteriile intestinale produc sau consumă metaboliți cu impact direct asupra celulelor tumorale și asupra celulelor imune. Aminoacizii reprezintă resurse critice atât pentru proliferarea tumorală, cât și pentru activarea limfocitelor T, iar dezechilibrele acestora sunt frecvente în cancer.

Deși rolul anumitor specii bacteriene a fost asociat cu oncogeneza, mecanismele moleculare cauzale prin care microbiota influențează disponibilitatea nutrienților în microambientul tumoral au rămas insuficient caracterizate.

Despre studiu

Microbiota intestinală atenuează efectul dietei bogate în aminoacizi asupra tumorilor

Autorii au comparat șoareci germ-free și șoareci cu microbiotă normală, hrăniți cu diete sărace sau bogate în aminoacizi. În absența microbiotei, aportul crescut de aminoacizi a dus la creșterea semnificativă a încărcăturii tumorale. Colonizarea intestinală a redus acest efect, indicând că microbiota reglează homeostazia aminoacizilor și impactul lor asupra progresiei tumorale.

Genele microbiene implicate în depleția aminoacizilor se asociază cu progresia tumorală

Prin transplant fecal de la donatori umani cu capacitate diferită de metabolizare a aminoacizilor, s-a demonstrat că microbiotele cu eficiență mare de consum al aminoacizilor reduc nivelurile circulante și fecale ale acestora și sunt asociate cu modificări semnificative ale creșterii tumorale.

Ulterior, utilizând șoareci gnotobiotici colonizați cu bacterii mutante, autorii au identificat mai multe gene bacteriene care influențează direct progresia tumorală, inclusiv gene implicate în metabolismul asparaginei, triptofanului, argininei și aminoacizilor cu lanț ramificat.

Rolul central al genei bo-ansB în metabolismul asparaginei

Dintre genele analizate, bo-ansB, care codifică o asparaginază bacteriană, a fost selectată pentru studii aprofundate datorită distribuției sale largi în microbiota umană. Inactivarea acestei gene a dus la creșterea nivelurilor de asparagină în intestin, circulație și lichidul interstițial tumoral.

Efectele asupra tumorilor au fost dependente de dietă: suplimentarea cu asparagină a agravat progresia tumorală doar în prezența microbiotei capabile să o degradeze. În absența bo-ansB, asparagina suplimentară a îmbunătățit controlul tumoral.

Rezultate

Imunitatea antitumorală mediată de limfocitele T CD8+

Analizele imunologice au arătat că șoarecii colonizați cu bacterii Δbo-ansB prezintă o creștere semnificativă a limfocitelor T CD8+ cu fenotip stem-like, caracterizate prin expresia TCF-1 și CD62L. Aceste celule sunt cunoscute pentru capacitatea lor de auto-reînnoire și pentru rolul esențial în răspunsul la imunoterapie.

În paralel, limfocitele T CD8+ din aceste tumori exprimă niveluri crescute de interferon gamma, factor de necroză tumorală alfa și granzyme B, indicând o activitate citotoxică intensificată.

Interacțiunea cu transportorul de aminoacizi SLC1A5

Secvențierea ARN la nivel unicelular a evidențiat o supraexpresie a transportorului de aminoacizi SLC1A5 în limfocitele T CD8+ stem-like din tumorile șoarecilor Δbo-ansB. Experimentele de trasare izotopică au confirmat că asparagina este direcționată preferențial către aceste celule imune atunci când degradarea bacteriană este absentă.

Inhibarea farmacologică sau genetică a SLC1A5 a abolit complet beneficiile antitumorale asociate cu inactivarea bo-ansB, demonstrând că acest transportor este esențial pentru efectele observate.

Impact asupra imunoterapiei anti-PD-1

În modele murine tratate cu inhibitorul punctului de control imun anti-PD-1, șoarecii colonizați cu bacterii Δbo-ansB au prezentat un răspuns terapeutic semnificativ mai bun comparativ cu cei colonizați cu tulpina wild-type. Acest efect a fost dependent de prezența limfocitelor T CD8+ funcționale.

Validarea în modele de cancer colorectal

Efectele protectoare ale inactivării bo-ansB au fost confirmate în modele de cancer colorectal asociat colitei (AOM/DSS) și în modele genetice spontane. În toate cazurile, s-a observat o reducere a numărului și dimensiunii tumorilor, asociată cu intensificarea imunității CD8+.

Relevanță clinică și date umane

Analiza metagenomică a cohortelor umane a arătat că genele microbiene implicate în depleția aminoacizilor, inclusiv ansB, sunt frecvent întâlnite în microbiota intestinală și își cresc abundența odată cu progresia clinică a cancerului colorectal. Această creștere se corelează cu scăderea biodisponibilității fecale a asparaginei.

Concluzii

Studiul publicat în Cell Microbe and Host demonstrează că microbiota intestinală acționează ca un organ metabolic activ, capabil să moduleze fin interacțiunea dintre dietă, microambientul tumoral și imunitatea antitumorală. Gena bacteriană bo-ansB reprezintă un exemplu clar de factor microbian care poate transforma un nutrient alimentar dintr-un avantaj tumoral într-un stimul imun benefic.

Rezultatele deschid perspective pentru terapii personalizate care să combine intervenții dietetice, manipularea precisă a microbiotei și imunoterapia, cu scopul de a optimiza răspunsul antitumoral.