Momentul apariției mutației determină agresivitatea leucemiei pediatrice: o nouă dimensiune a medicinei de precizie

Un studiu realizat la Icahn School of Medicine at Mount Sinai și publicat în revista Cancer Discovery arată că evoluția clinică foarte diferită a copiilor cu aceeași mutație leucemogenă nu este explicată doar de genetică, ci și de momentul dezvoltării în care apare prima mutație oncogenică. Cercetarea demonstrează că leucemiile care își au originea înainte de naștere sunt mai agresive, mai rezistente la tratament și asociate cu prognostic nefavorabil.
Leucemiile acute pediatrice reprezintă un model clasic de boală determinată genetic, în care aceeași mutație poate fi identificată la pacienți cu evoluții clinice extrem de diferite. În mod tradițional, stratificarea riscului și deciziile terapeutice se bazează pe profilul genetic al bolii, fără a lua în considerare stadiul ontogenetic al celulei în care apare mutația.

Datele acumulate în ultimii ani sugerează că multe cancere pediatrice își au originea în viața intrauterină. Cu toate acestea, impactul exact al momentului transformării maligne asupra biologiei bolii, progresiei și răspunsului la tratament a rămas insuficient înțeles. Studiul de față adresează direct această lacună, concentrându-se pe leucemia acută mieloidă pediatrică determinată de fuziunea oncogenică NUP98–NSD1.

Despre studiu

Cercetarea a fost coordonată de laboratorul Wagenblast și a utilizat abordări avansate de editare genomică CRISPR/Cas9 aplicate pe celule stem hematopoietice umane primare. Autorii au dezvoltat primul model experimental umanizat care permite urmărirea comportamentului aceleiași mutații oncogenice în funcție de momentul apariției sale în dezvoltare.

Mutația analizată, NUP98–NSD1, a fost indusă în celule stem hematopoietice provenite din:

• stadiul prenatal (fetal)
• perioada postnatală timpurie
• adolescență
• vârsta adultă

Modelul a permis compararea directă a potențialului de transformare leucemică, a programelor moleculare activate și a răspunsului la tratament, în condițiile în care mutația genetică este identică, iar singura variabilă este stadiul de dezvoltare al celulei de origine.

Rezultate

Transformare leucemică dependentă de ontogenie

Celulele stem hematopoietice de origine fetală s-au transformat rapid și eficient în leucemie, generând o boală mai agresivă și mai primitivă din punct de vedere biologic. În contrast, celulele stem provenite din stadii postnatale au devenit progresiv mai rezistente la transformarea malignă, necesitând mutații suplimentare pentru a dobândi caracteristici leucemice.

Caracteristicile celulelor stem leucemice prenatale

Leucemiile cu origine prenatală au fost susținute de celule stem leucemice cu proprietăți distincte:

• stare crescută de quiescență (replicare lentă)
• nivel ridicat de „stemness”
• dependență metabolică accentuată de fosforilarea oxidativă

Deși aparent paradoxal, această stare quiescentă conferă un avantaj de supraviețuire, făcând celulele mai rezistente la terapiile standard care vizează celulele cu proliferare activă. Acest mecanism explică de ce leucemiile cu origine prenatală sunt mai dificil de eradicat și recidivează mai frecvent.

Semnătură transcriptomică prenatală și prognostic

Analiza expresiei genice la nivel unicelular a permis identificarea unui program transcripțional onco-fetal, specific leucemiilor cu origine prenatală. Această semnătură a fost validată în probe de la pacienți și s-a corelat puternic cu:

• supraviețuire globală redusă
• risc crescut de recădere
• rezistență la tratament

Astfel, ontogenia celulei de origine s-a dovedit a fi un determinant major al evoluției clinice, independent de mutația genetică în sine.

Implicații terapeutice

Pornind de la particularitățile biologice ale celulelor stem leucemice prenatale, autorii au testat strategii terapeutice țintite. Aceste celule s-au dovedit deosebit de sensibile la venetoclax, un inhibitor al proteinei BCL2 deja aprobat în practica clinică.

Combinațiile bazate pe venetoclax, inclusiv asocierea cu chimioterapia standard, au redus semnificativ agresivitatea leucemiei în modelele experimentale, oferind o justificare mecanistică solidă pentru utilizarea acestui agent la pacienții cu leucemie acută mieloidă determinată de NUP98–NSD1, în special la cei foarte tineri.

Semnificație conceptuală

Studiul redefinește modul în care este înțeleasă leucemia pediatrică, demonstrând că momentul apariției mutației oncogenice este o variabilă biologică fundamentală. Ontogenia nu reprezintă un detaliu secundar, ci influențează direct:

• biologia bolii
• rezistența la tratament
• riscul de recădere

Această perspectivă extinde conceptul de medicină de precizie dincolo de genetică, integrând dezvoltarea celulară ca element central al stratificării riscului.

Direcții viitoare

Autorii propun dezvoltarea unor instrumente diagnostice capabile să identifice leucemiile cu origine prenatală, precum și terapii care să vizeze specific programul metabolic unic al acestor celule stem leucemice. Obiectivul este eliminarea selectivă a celulelor maligne, cu conservarea celulelor stem hematopoietice normale.

Concluzie

Acest studiu demonstrează că leucemiile pediatrice cu aceeași mutație pot reprezenta entități biologice distincte, în funcție de momentul inițierii procesului oncogenic. Integrarea ontogeniei în evaluarea riscului și alegerea terapiei are potențialul de a îmbunătăți semnificativ prognosticul copiilor cu forme agresive de leucemie, marcând un pas esențial către o medicină de precizie cu adevărat personalizată.