Moștenirea genetică din epoca de piatră protejează împotriva bolilor inflamatorii cronice intestinale de astăzi

Bolile inflamatorii intestinale (BII), incluzând boala Crohn și rectocolita ulcero-hemoragică, sunt afecțiuni caracterizate prin disfuncție imunitară, inflamație celulară cronică și deteriorarea barierei intestinale. Incidența acestor boli a crescut semnificativ în ultimele decenii, în special în societățile industrializate, din cauza unui complex de factori genetici și de mediu, precum dieta modernă, utilizarea antibioticelor și schimbările în microbiomul intestinal.
Una dintre cele mai importante descoperiri genetice legate de bolile inflamatorii intestinale este varianta rs11209026-A a genei IL23R, care a fost identificată ca având un puternic efect protector împotriva bolilor inflamatorii și a altor tulburări autoimune. Studii anterioare au arătat că această variantă reduce stabilitatea receptorului IL-23R, ceea ce duce la o scădere a inflamației prin reducerea expresiei citokinelor inflamatorii precum IL-17 și IL-22.

Într-un nou studiu de la Institutul de Biologie Moleculară Clinică (IKMB) de la Universitatea Kiel, cercetătorii au analizat evoluția istorică a variantei IL23R rs11209026-A, urmărind frecvența sa în genomurile populațiilor antice din Europa și Asia de Vest pe o perioadă de 14.000 de ani. Rezultatele sugerează că această variantă a fost introdusă în genomul european modern prin migrațiile fermierilor neolitici din Anatolia, având inițial un avantaj adaptativ în contextul noii diete și stilului de viață agricol.

Descoperiri principale ale studiului

O variantă genetică cu efect protector împotriva inflamației

• Varianta rs11209026-A a genei IL23R a fost identificată ca fiind puternic protectoare împotriva BII, artritei reumatoide, psoriazisului și spondilitei anchilozante.
• Persoanele care poartă această variantă prezintă o diversitate microbiană intestinală mai mare și un răspuns inflamator mai redus.
• Funcțional, varianta determină o scădere a stabilității receptorului IL-23R, reducând astfel activarea căii proinflamatorii IL-23/IL-17.

Originea și răspândirea variantei rs11209026-A în populațiile antice

• Analizând date genomice din 251 de indivizi antici, cercetătorii au descoperit că această variantă lipsea complet la vânătorii-culegători vest-europeni (WHG) și la populațiile din stepa eurasiatică.
• Varianta a apărut la frecvențe ridicate (18%) la primii fermieri anatolieni și a fost transmisă populațiilor de fermieri din Europa centrală și de vest.
• După perioada neolitică, frecvența alelei A a scăzut treptat, ajungând la aproximativ 5% în prezent, în mare parte din cauza amestecului genetic cu populațiile de păstori din stepa pontico-caspică (care nu aveau această variantă).

Selecția naturală și avantajul adaptativ al variantei în Neolitic

• Cercetătorii au observat un semnal slab de selecție pozitivă asupra variantei rs11209026-A la fermierii neolitici, ceea ce sugerează că aceasta a oferit un avantaj evolutiv.
• Avantajul s-a manifestat prin o protecție împotriva inflamației intestinale și a dezechilibrelor microbiomului - probleme comune în contextul tranziției de la o dietă bazată pe vânătoare-culegere la una bazată pe cereale și produse lactate.
• În schimb, pe măsură ce populațiile s-au amestecat cu păstorii migratori din stepa eurasiatică (care nu aveau această variantă), frecvența alelei A a scăzut.

Impact asupra distribuției moderne a bolilor inflamatorii intestinale

• Harta genetică modernă arată o distribuție geografică a variantei rs11209026-A pe un gradient sud-vest–nord-est în Europa, reflectând amestecul istoric dintre fermierii anatolieni și alte populații.
• În mod remarcabil, acest gradient genetic se corelează cu distribuția incidenței BII, care este cea mai ridicată în nordul și estul Europei, unde frecvența variantei protective este cea mai scăzută.

Implicații pentru medicina modernă

Terapia anti-IL-23 și tratamentele moderne împotriva bolilor inflamatorii

• Eficacitatea ridicată a terapiilor care neutralizează IL-23 (cum ar fi ustekinumab și risankizumab) este direct legată de mecanismele prin care varianta rs11209026-A oferă protecție naturală.
• Aceste tratamente au eficacitate clinică ridicată în psoriazis, boala Crohn și colita ulcerativă, cu efecte secundare minime datorită lipsei unei imunosupresii semnificative.

Strategii de prevenție pentru persoanele cu risc genetic ridicat

• Persoanele cu un istoric familial de BII sau alte boli inflamatorii ar putea beneficia de screening genetic pentru a identifica riscurile și a interveni preventiv.
• Având în vedere siguranța terapiei anti-IL-23, ar putea fi explorate intervenții timpurii sau chiar strategii de prevenție pentru cei cu predispoziție genetică.

Rolul dietei și microbiomului

• Studiul sugerează că microbiomul intestinal și factorii dietetici joacă un rol important în modularea răspunsului inflamator.
• Persoanele cu risc genetic pentru BII ar putea beneficia de diete personalizate și strategii de menținere a unui microbiom echilibrat.

Concluzie

Acest studiu aduce o contribuție semnificativă la înțelegerea originii genetice a protecției împotriva inflamației intestinale, arătând că varianta IL23R rs11209026-A a fost introdusă în genomul european modern prin migrațiile fermierilor neolitici din Anatolia.  

Deși frecvența sa a scăzut în timp din cauza amestecului genetic cu alte populații, această variantă rămâne relevantă în protecția naturală împotriva bolilor inflamatorii și explică eficacitatea ridicată a terapiilor moderne anti-IL-23. Descoperirile sugerează, de asemenea, că strategii personalizate de prevenție și tratament ar putea fi dezvoltate pentru persoanele cu risc genetic crescut.  

Într-un sens mai larg, studiul demonstrează importanța evoluției genetice în sănătatea modernă și cum înțelegerea moștenirii genetice a trecutului nostru poate ghida dezvoltarea terapiilor inovatoare pentru bolile inflamatorii și autoimune.