O nouă direcție terapeutică pentru tulburările de respirație în somn cauzate de obezitate

Un studiu publicat în The Journal of Clinical Investigation, realizat de o echipă de cercetători de la Universitatea George Washington, explorează o direcție inovatoare de tratament pentru sindromul de hipoventilație obeză (SHO) prin activarea receptorului melanocortinic 4 (MC4R), utilizând agonistul setmelanotid (Set) în modele murine de obezitate. Lucrarea oferă o abordare promițătoare pentru tratamentul farmacologic al apneei de somn și hipoventilației în absența eficienței terapiilor ventilatorii clasice.
SHO este o formă severă și potențial letală de tulburare de respirație în somn, caracterizată prin hipercapnie diurnă și hipoventilație nocturnă. Această afecțiune afectează 10–20% dintre pacienții obezi cu apnee obstructivă de somn (AOS), iar prevalența AOS în rândul persoanelor obeze depășește 50%. În lipsa tratamentului sau în cazul unui tratament suboptim, SHO determină o mortalitate generală de până la 31% la 3 ani. În prezent, tratamentul standard constă în ventilație non-invazivă, dar complianța redusă limitează eficiența acestor metode, iar opțiunile farmacologice lipsesc.

SHO este asociat cu o sensibilitate redusă la dioxidul de carbon (CO₂) și un răspuns ventilator deprimat, iar una dintre direcțiile promițătoare este creșterea răspunsului ventilator la hipercapnie (HCVR). Leptina, hormon produs de țesutul adipos, crește sensibilitatea la CO₂, dar utilizarea sa terapeutică este limitată de rezistența leptinică. Astfel, activarea unor căi neuronale aflate în aval de receptorii de leptină ar putea ocoli această problemă.

MC4R, activat de α-MSH derivat din proopiomelanocortină (POMC), este un receptor esențial în controlul apetitului, metabolismului și al răspunsului ventilator. Setmelanotidul, un agonist selectiv MC4R, este aprobat pentru tratamentul obezității monogenice, dar nu fusese testat anterior pentru efecte respiratorii.

Despre studiul actual

Cercetătorii au testat ipoteza că agonistul MC4R Set poate stimula HCVR și trata tulburările de respirație în somn la șoareci obezi prin:

• Administrarea acută și cronică a Set în studii crossover și placebo-controlate.
• Analize metabolice și polisomnografice detaliate.
• Hibridizare in situ pentru a determina coexpresia Mc4r și markerii neuronilor sensibili la CO₂.
• Stimulare chimogenetică (DREADDs) a neuronilor MC4R+ în regiunile medulare implicate în controlul respirației: RTN (retrotrapezoid nucleus) și NTS (nucleus tractus solitarii).
• Studii de pierdere de funcție cu caspază activată selectiv în neuronii MC4R+.
• Trasarea conexiunilor anatomice între neuronii parafaciali MC4R+ și motoneuronii respiratori premotori (rVRG).

Rezultate

1. Efectele unei doze unice de Set

La șoarecii masculi obezi și slabi, o doză unică de Set a crescut ventilația de moment (VE) și rata respiratorie (RR), însoțită de un răspuns crescut la hipercapnie. La femelele obeze, Set a crescut VE și RR, dar fără o îmbunătățire semnificativă a HCVR, sugerând un efect proporțional cu creșterea metabolismului. Important, în masculi obezi, Set a redus numărul de apnei centrale, a îmbunătățit saturația cu oxigen și a crescut fluxul inspirator maxim (VImax) în somn, atât în episoade de respirație liberă, cât și obstructivă.

2. Tratamentul cronic timp de 2 săptămâni

Administrarea zilnică a Set timp de 14 zile:

• A determinat o scădere moderată în greutate, comparabilă cu animalele cu restricție calorică (pair-fed).
• A crescut rata respiratorie de repaus și ventilația în aer ambient.
• A îmbunătățit semnificativ HCVR, cu VE mai mare la 8% CO₂ decât în grupurile de control.
• A redus indicele de apnee în somn, atât în NREM, cât și REM.

3. Locația și rolul neuronilor MC4R+

MC4R a fost exprimat în proporție ridicată în neuroni Phox2b+ din RTN (81%) și NTS (93%). În regiunile parafaciale, 56% dintre neuronii MC4R+ exprimau și neuromedina B (Nmb), un marker specific al neuronilor sensibili la CO₂/H⁺.

Stimularea chimogenetică a neuronilor MC4R+ în RTN a crescut VE și HCVR fără a afecta metabolismul. În schimb, activarea neuronilor MC4R+ din NTS nu a produs modificări respiratorii, ceea ce sugerează o rol specific al RTN în reglarea ventilației prin MC4R.

4. Studii de pierdere de funcție și trasarea circuitelor

Eliminarea neuronilor MC4R+ din RTN cu caspază a abolit efectul Set asupra HCVR, dar nu și asupra ventilației de bază, indicând că alte regiuni cerebrale pot fi implicate în acest efect. Trasarea neuronală a arătat că neuronii MC4R+ parafaciali proiectează către rVRG, care la rândul lor se proiectează către nucleul frenic din măduva spinării.

Concluzii

Acest studiu demonstrează că agonistul MC4R setmelanotid stimulează răspunsul ventilator la hipercapnie și reduce apneile în somn la șoarecii cu obezitate indusă, tratând atât hipoventilația cât și obstrucția căilor aeriene superioare. Efectele sunt mediate de neuronii MC4R+ din RTN, nu din NTS, și sunt independente de metabolism.

Rezultatele sugerează că setmelanotid ar putea fi o opțiune farmacologică valoroasă pentru tratarea SHO, inclusiv în formele poligenice, precum și în alte sindroame de hipoventilație centrală. Totuși, sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua diferențele de sex, efectele cronice și posibilele efecte secundare asupra somnului.

Această cercetare deschide calea spre o terapie farmacologică țintită pentru tulburările respiratorii legate de somn, cu un mecanism bine definit la nivel neuronal, oferind o alternativă potențial viabilă la ventilația mecanică neinvazivă.