O nouă strategie pentru prevenirea neurodegenerării: rolul proteinei PI31 în menținerea funcției sinaptice

Un studiu publicat în Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) de echipa condusă de Hermann Steller, șeful Strang Laboratory of Apoptosis and Cancer Biology de la Rockefeller University, propune o abordare inovatoare pentru prevenirea declinului neuronal. Cercetătorii au descoperit că stimularea nivelurilor proteinei PI31 poate restabili funcția sinaptică, preveni acumularea de proteine toxice și prelungi semnificativ durata de viață în modele de muște și șoareci cu tulburări genetice asemănătoare bolii Parkinson. Rezultatele sugerează potențiale aplicații și în tratamentul bolii Alzheimer și în încetinirea declinului cognitiv asociat vârstei.

Alege-ți medicul și fă o programare!
Peste 13000 de cabinete medicale își prezintă serviciile pe ROmedic.

Context

O trăsătură comună bolilor neurodegenerative, precum boala Alzheimer și boala Parkinson, este deteriorarea treptată a comunicării între neuroni. Aceasta nu începe neapărat cu moartea celulelor nervoase, ci cu defecte la nivel sinaptic, unde proteinele deteriorate nu mai sunt eliminate corespunzător. Timp de decenii, ipoteza dominantă în boala Alzheimer a fost „ipoteza amiloidului”, care considera plăcile de beta-amiloid și încurcăturile de proteine tau drept cauză directă a neurodegenerării. Totuși, eșecul numeroaselor terapii anti-plăci a ridicat întrebarea dacă aceste aglomerări proteice nu sunt mai degrabă consecințe, și nu cauze, ale bolii.

Cercetările anterioare ale laboratorului lui Steller au arătat că problemele pot apărea mult mai devreme, la nivelul transportului proteazomilor – complexe celulare responsabile de degradarea proteinelor deteriorate. Proteazomii trebuie să fie transportați din corpul neuronal către sinapse pentru a menține curățenia moleculară. Dacă acest transport eșuează, se acumulează proteine toxice, comunicarea neuronală se rupe și, în final, apar plăcile vizibile în creier.

Despre studiul actual

Într-un studiu din 2019, Steller identificase proteina PI31 ca adaptor esențial pentru atașarea proteazomilor la motoarele celulare și pentru asamblarea lor la sinapse. Lipsa PI31 duce la blocarea transportului, acumularea de proteine defecte și formarea de agregate toxice. Mutanți pentru PI31 sau proteine asociate acesteia au fost deja legați genetic de boli neurodegenerative precum Alzheimer, scleroza laterală amiotrofică și Parkinson.

În noul studiu, cercetătorii au investigat rolul PI31 în contextul unei afecțiuni genetice rare cauzate de mutații în gena FBXO7, care determină un sindrom parkinsonian cu debut precoce. Legătura dintre FBXO7 și PI31 este directă: pierderea FBXO7 determină scăderea nivelului PI31.

Metodologia a inclus:

• Modele de musculițe Drosophila: inactivarea genei echivalente FBXO7 a cauzat defecte motorii severe și blocarea transportului proteazomilor. Adăugarea de copii suplimentare de PI31 a restabilit transportul și a corectat în mare parte simptomele.

• Modele de șoareci deficienti în FBXO7: creșterea chiar și modestă a nivelurilor de PI31 a prevenit degenerarea neuronală, a menținut funcția motorie și a îmbunătățit starea generală a animalelor. În unele cazuri, durata de viață a fost extinsă de aproape patru ori.

• Efecte suplimentare: nivelurile crescute de PI31 au dus și la eliminarea proteinelor tau anormale, caracteristice bolii Alzheimer.

Rezultate

Principalele descoperiri au fost:

• PI31 acționează ca un factor-cheie de transport și asamblare a proteazomilor la sinapse, prevenind acumularea de proteine toxice.

• Restabilirea nivelurilor de PI31 inversează defectele motorii și neuronale în modele animale cu mutații în FBXO7.

• Durata de viață a șoarecilor a crescut de până la patru ori prin supraproducția de PI31.

• Proteinele tau anormale au fost eliminate, ceea ce sugerează aplicații directe în boala Alzheimer.

• Datele preliminare dintr-un preprint arată că mutațiile rare în PI31 la oameni pot duce la un spectru de boli neurodegenerative, confirmând relevanța clinică.

Concluzii și perspective

Acest studiu aduce dovezi solide că neurodegenerarea începe cu eșecul mecanismelor de curățare la nivel sinaptic, nu cu plăcile vizibile de proteine. Prin restabilirea funcției PI31, proteazomii pot fi transportați și activați corect la sinapse, prevenind astfel acumularea de deșeuri proteice și menținând funcția neuronală.

Următorii pași vizează testarea eficienței PI31 în menținerea funcției cognitive la șoareci vârstnici și dezvoltarea de terapii preclinice pentru oameni. Steller și echipa sa speră că lecțiile învățate din aceste boli genetice rare vor putea fi aplicate și la afecțiuni mai comune, precum boala Alzheimer și declinul cognitiv asociat îmbătrânirii.