Oamenii îmbătrânesc mai repede în două momente specifice ale vieții lor: noi perspective asupra biologiei îmbătrânirii și riscului de boală

Un studiu publicat în Nature Aging de cercetători de la Universitatea Stanford oferă o perspectivă amplă și profundă asupra modului în care moleculele din sânge, precum și microbii de pe piele, din cavitatea bucală, nas și intestin, se modifică de-a lungul vieții. Analiza se bazează pe un set de date longitudinal, extins, colectat de la 108 persoane cu vârste cuprinse între 25 și 75 de ani și evidențiază faptul că îmbătrânirea nu urmează un curs liniar, ci se caracterizează prin schimbări moleculare dinamice și ondulatorii, cu două perioade critice în jurul vârstelor de 40 și 60 de ani.
Majoritatea studiilor anterioare privind biologia îmbătrânirii s-au axat pe relații liniare între vârstă și biomarkeri, ignorând posibilele modificări bruște sau accelerate. Totuși, incidența bolilor asociate cu vârsta - precum diabetul de tip 2, bolile cardiovasculare și neurodegenerative - urmează curbe exponențiale, nu linii drepte. De asemenea, cercetări anterioare au sugerat existența unor „puncte de inflexiune” în îmbătrânirea cerebrală și în alte sisteme biologice. Studiul actual își propune să mapeze aceste modificări într-o manieră sistemică, folosind profiluri multi-omice - transcriptomică, proteomică, metabolomică, citokinică, lipidomică și microbiomică.

Despre studiu

Designul și cohorta

Cercetătorii au urmărit 108 persoane sănătoase timp de până la 6,8 ani, cu o medie de 1,7 ani. S-au colectat în total 5.405 mostre biologice (sânge, scaun, tampoane de piele, cavitate orală și nazală), obținându-se:

• 135.239 trăsături biologice distincte (transcripți, proteine, metaboliți, lipide, citokine etc.)
• Peste 246 de miliarde de puncte de date

Fiecare participant a fost eșantionat de 3–6 ori pe an. Majoritatea participanților aveau vârste între 40 și 70 de ani, iar 51,9% erau femei. Pentru a controla factorii de confuzie, autorii au ajustat datele pentru indicele de masă corporală, sex, sensibilitate la insulină și etnie.

Metode analitice

Studiul a utilizat atât metode tradiționale (regresie liniară, corelație Spearman), cât și algoritmi neliniari (inclusiv clustering fuzzy și o versiune modificată a algoritmului DE-SWAN). Obiectivul a fost să se identifice tipare de modificare a moleculelor care nu pot fi detectate prin abordări liniare.

Rezultate

Majoritatea moleculelor se modifică neliniar

Doar 6,6% dintre molecule au prezentat o variație liniară în funcție de vârstă. În schimb, 81% dintre biomarkeri au suferit modificări semnificative într-unul sau mai multe intervale de vârstă, sugerând existența unor perioade critice în procesul de îmbătrânire. Aceste modificări au fost observate în toate tipurile de date omice, cu o contribuție notabilă din partea transcriptomicii și microbiomului oral.

Clustere distincte de traiectorii moleculare

Prin analiză neliniară, au fost identificate 11 clustere de traiectorii moleculare, dintre care trei clustere (2, 4 și 5) au evidențiat tipare clare:

• Clusterul 2 și 5: creștere bruscă a expresiei moleculare după 55–60 de ani
• Clusterul 4: scădere rapidă după vârsta de 60 de ani

Aceste tipare nu pot fi atribuite exclusiv menopauzei, deoarece au fost observate atât la femei, cât și la bărbați.

Funcții moleculare afectate

Analiza funcțională a acestor clustere a evidențiat următoarele:

• Cluster 2: activitate GTPază (apoptoză), modificări histonice, metabolismul fenilalaninei (asociat cu disfuncția cardiacă), creșterea ureei sanguine și glicemiei (riscuri pentru diabet și boli renale)
• Cluster 4: stres oxidativ, scăderea acizilor grași nesaturați (efect protector cardiovascular), disfuncție imună
• Cluster 5: modificări ale stabilității ARN-ului și ale proceselor de autofagie, sugerând alterarea homeostaziei celulare

Două „valuri” ale îmbătrânirii moleculare

Prin algoritmul DE-SWAN, au fost identificate două creste semnificative de disfuncții moleculare, în jurul vârstelor de 40 și 60 de ani, replicabile în toate tipurile de date. Acestea corespund cu perioadele de tranziție majoră în riscul de boală.

• Creasta 1 (~40 ani): afectează metabolismul lipidelor, metabolizarea alcoolului și a cafelei, structură și funcție musculară și cutanată
• Creasta 2 (~60 ani): accentuează disfuncția imună, inflamația, scăderea filtrării glomerulare și dereglarea metabolismului glucidic și proteic

În mod remarcabil, aceste valuri afectează nu doar proteinele plasmatice, ci și metagenomul intestinal și microbiomul epitelial.

Implicații și concluzii

Chei de lectură

• Îmbătrânirea este un proces discontinuu, caracterizat prin perioade distincte de dezechilibru molecular.
• Există ferestre critice în jurul vârstelor de 40 și 60 de ani, în care riscurile pentru afecțiuni cardiovasculare, metabolice și neurodegenerative cresc considerabil.
• Multi-omica longitudinală oferă biomarkeri acționabili clinic care pot ghida intervenții preventive timpurii.

Limitări

• Durata scurtă de urmărire (medie 1,7 ani) și dimensiunea redusă a eșantionului (108 persoane)
• Lipsa unor date comportamentale detaliate (consum de alcool, cafea, activitate fizică)
• Colectarea exclusivă de probe din sânge, fără biopsii tisulare

Perspective

Rezultatele indică necesitatea unor cohorte de lungă durată, diversificate, cu măsurători comportamentale și clinice, pentru a corela traiectoriile moleculare cu funcționalitatea, morbiditatea și mortalitatea. În plus, integrarea acestor date în modele dinamice matematice ar putea rafina predicțiile asupra îmbătrânirii biologice.

Concluzie

Studiul oferă o hartă detaliată și multidimensională a îmbătrânirii umane, care evidențiază faptul că tranzițiile biologice importante nu sunt uniforme, ci apar în valuri. Recunoașterea acestor perioade critice poate permite intervenții personalizate și strategii preventive mai eficiente în medicina îmbătrânirii.