Obezitatea și hiperlipidemia alimentează progresia cancerului mamar

Obezitatea este un factor de risc major pentru 13 tipuri de cancer, inclusiv cancerul mamar la femeile aflate la postmenopauză. Conform datelor epidemiologice, fiecare creștere cu 5 kg/m² a indicelui de masă corporală este asociată cu o creștere de 12% a riscului de cancer mamar. Cu peste 70% dintre adulții americani având un IMC > 25, înțelegerea mecanismelor prin care obezitatea accelerează tumorigeneza este o prioritate oncologică globală.
Obezitatea implică o serie de alterări metabolice sistemice - hiperglicemie, hiperinsulinemie și hiperlipidemie - dar și modificări locale ale microambientului tumoral, în special în țesutul adipos mamar. Tumorile dezvoltate în acest context prezintă un profil metabolic distinct față de cele din pacienți normoponderali, cu un potențial crescut de agresivitate, recurență și mortalitate.

Obiectivele studiului

Cercetătorii de la Huntsman Cancer Institute al Universității din Utah și-au propus să izoleze rolul hiperlipidemiei în accelerarea creșterii tumorale în modele murine de cancer mamar triplu negativ, folosind atât diete bogate în grăsimi, cât și modele genetice de hipercolesterolemie (șoareci ApoE KO și LDLR KO). Au fost investigate:

• Contribuția lipidelor circulante (trigliceride, colesterol, acizi grași liberi) în absența adipozității crescute și a disfuncției glicemice;
• Efectul scăderii sistemice a lipidelor asupra dezvoltării tumorale;
• Impactul diferitelor strategii de slăbire (cu sau fără reducerea lipidelor) asupra creșterii tumorale.

Rezultate

1. Hiperlipidemia este suficientă pentru a accelera creșterea tumorilor mamare

În șoarecii cu mutații ApoE sau LDLR, tumorile E0771 și Py230 au crescut semnificativ mai rapid decât în animalele de control, în ciuda faptului că acești șoareci nu prezentau obezitate sau hiperglicemie. Creșterea masei tumorale a fost proporțională cu nivelurile de trigliceride și colesterol plasmatic.

2. Dietele ketogenice induc hiperlipidemie și accelerează tumorigeneza

Deși dietele ketogenice sunt recunoscute pentru scăderea glicemiei și a insulinemiei, ele cresc semnificativ lipidele circulante. În modelul de șoarece C57BL/6 J, dieta ketogenică a dus la creșteri ale tumorilor E0771 de aproape două ori față de dieta control. Tumorile din șoarecii hiperlimipidemici au preluat mai eficient lipide circulante, inclusiv triolein radioactiv, sugerând o dependență metabolică de lipide exogene.

3. Scăderea lipidelor sistemice inhibă creșterea tumorală

Prin administrarea unui oligonucleotid antisens (ASO) care inhibă ANGPTL3, autorii au reușit să reducă semnificativ nivelurile de trigliceride și colesterol, fără a afecta adipozitatea. Această intervenție a dus la o scădere de 37% a masei tumorale comparativ cu grupul de control, demonstrând că reducerea hiperlipidemiei este suficientă pentru a frâna tumorigeneza.

4. Slăbirea fără scăderea lipidelor nu este eficientă

În ciuda reducerii greutății și a normalizării glicemiei și insulinemiei, șoarecii trecuți pe dietă ketogenică au rămas cu niveluri crescute de lipide. La aceștia, tumorile nu au fost semnificativ mai mici decât la șoarecii menținuți pe dietă bogată în grăsimi, ceea ce sugerează că lipidele disponibile în circulație sunt factorul determinant al creșterii tumorale, mai mult decât greutatea corporală.

Interpretare

Hiperlipidemia ca motor al progresiei tumorale

Studiul demonstrează că hiperlipidemia este atât necesară, cât și suficientă pentru a accelera creșterea tumorilor mamare în contextul obezității. Astfel, strategiile terapeutice ar trebui să vizeze nu doar pierderea în greutate, ci și normalizarea profilului lipidic. Această concluzie are implicații directe pentru orientarea nutrițională a pacientelor cu cancer mamar și obezitate.

Rolul lipidelor în metabolismul tumoral

Lipidele sunt esențiale pentru sinteza membranelor, stocarea energiei și semnalizarea celulară. Tumorile din medii hiperlimidemice adoptă strategii eficiente de preluare a lipidelor, inclusiv macropinocitoză, indiferent de expresia CD36. În acest studiu, blocarea captării lipidelor prin inhibiția Rac GTPazelor a redus semnificativ absorbția de lipide, subliniind rolul endocitozei în această adaptare metabolică tumorală.

Dietele ketogenice: beneficii și riscuri

Deși au fost promovate pentru potențialul lor antitumoral în anumite tipuri de cancer, dietele ketogenice pot avea efecte adverse în contextul tumorilor dependente de lipide. Rezultatele actuale sugerează că la pacientele cu obezitate, dietele ketogenice ar putea favoriza dezvoltarea tumorală prin furnizarea continuă de substrat lipidic. Astfel, statusul metabolic individual ar trebui considerat înainte de recomandarea unui regim ketogenic în oncologie.

Concluzii

Acest studiu preclinic demonstrează că nivelurile crescute de lipide circulante joacă un rol central în accelerarea creșterii tumorilor mamare, independent de adipozitate sau controlul glicemic. Reducerea lipidelor sistemice, indiferent de greutatea corporală, poate frâna semnificativ progresia tumorală. Aceste date susțin necesitatea unor strategii terapeutice personalizate care să țină cont de statusul metabolic al pacientului, și sugerează că monitorizarea și controlul profilului lipidic ar trebui să fie parte integrantă din managementul pacientelor cu cancer mamar și obezitate.