Primele evenimente moleculare care declanșează agregarea proteinelor amiloide în boala Alzheimer, cartografiate la scară largă

Un nou studiu publicat pe 11 iunie 2025 în revista Science Advances a identificat primele interacțiuni moleculare care determină formarea agregatelor toxice de proteină amiloidă implicate în boala Alzheimer, deschizând calea către noi ținte terapeutice.

Studiul oferă o hartă detaliată a stării de tranziție energetică prin care trece proteina Aβ42 în procesul de agregare, identificând interacțiuni critice ce pot fi țintite pentru a preveni apariția bolii Alzheimer.

Context

boala Alzheimer este forma predominantă de demență, afectând 60–70% din cele peste 55 de milioane de persoane diagnosticate cu această afecțiune la nivel global. Deși tratamentele actuale pot ameliora simptomele, ele nu încetinesc sau opresc progresia bolii. La baza patologiei se află agregatele de proteină amiloidă beta (Aβ), în special forma Aβ42, care se acumulează sub formă de plăci în creier.

Agregarea acestor peptide este un proces complex care implică o stare intermediară energetică instabilă numită stare de tranziție. Până în prezent, această etapă a fost dificil de studiat din cauza caracterului său efemer și a limitărilor tehnicilor clasice.

Despre studiul actual

Studiul a fost realizat de o echipă internațională de cercetători de la Wellcome Sanger Institute, Centre for Genomic Regulation (CRG) și Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC), folosind o combinație inovatoare de sinteză paralelă de ADN, inginerie genetică și inteligență artificială.

Cercetătorii au analizat peste 140.000 de variante ale peptidei Aβ42, investigând modul în care modificările aminoacizilor influențează energia necesară pentru formarea fibrelor amiloide. Sinteza paralelă de ADN a permis generarea acestor variante, iar celulele de drojdie modificate genetic au fost utilizate pentru a evalua rata de agregare a fiecărei variante. Datele experimentale au fost apoi analizate cu ajutorul învățării automate pentru a construi o hartă energetică completă a reacției de agregare.

Aceasta este prima hartă de înaltă rezoluție a modului în care mutațiile influențează comportamentul unei proteine în starea de tranziție, o etapă esențială în inițierea procesului patologic.

Rezultate

Cercetătorii au descoperit că doar câteva interacțiuni esențiale între regiunile specifice ale proteinei au un impact major asupra vitezei de formare a fibrelor. În mod particular, reacția de agregare începe la capătul C-terminal al Aβ42, o regiune hidrofobă compactă a peptidei.

Această constatare sugerează că interacțiunile din regiunea C-terminală sunt esențiale în inițierea procesului de agregare și ar putea constitui o țintă importantă pentru terapii viitoare. Prevenirea formării stării de tranziție în această regiune ar putea opri procesul de agregare, oferind o strategie promițătoare pentru prevenirea bolii Alzheimer.

Metoda utilizată în acest studiu, denumită "selecție cinetică", permite măsurarea directă a ratei de reacție pentru mii de mutații simultan și oferă o abordare generalizabilă care poate fi aplicată și altor proteine implicate în boli neurodegenerative.

Concluzii

Studiul deschide o nouă direcție în cercetarea Alzheimer, prin identificarea exactă a punctului de inițiere al agregării amiloide și a interacțiunilor moleculare critice implicate. Această abordare inovatoare ar putea contribui nu doar la dezvoltarea unor terapii mai eficiente pentru Alzheimer, ci și la înțelegerea mecanismelor altor boli neurodegenerative unde agregarea proteică joacă un rol central.