Sistem de livrare a citotoxinelor activat de calciu pentru îmbunătățirea eficacității terapiilor țintite în cancer

Un studiu realizat la KTH Royal Institute of Technology și publicat în revista PNAS a analizat, pe o perioadă de cercetare derulată în laboratoare colaborative din Suedia și Statele Unite, modul în care diferențele dintre concentrațiile de calciu din afara și din interiorul celulelor pot fi exploatate pentru a îmbunătăți livrarea citotoxicelor în terapiile bazate pe anticorpi împotriva cancerului. Cercetarea a vizat optimizarea pătrunderii conjugatelor anticorp–medicament în celulele tumorale și eliberarea eficientă a toxinelor în interiorul compartimentelor acide intracelulare.
Terapia modernă împotriva cancerului utilizează frecvent conjugatele anticorp–medicament, structuri care combină specificitatea unui anticorp cu potența unei citotoxine. Deși aceste terapii blochează eficient receptorii de suprafață implicați în proliferarea tumorală, ele întâmpină o dificultate majoră: tind să se fixeze prea puternic pe receptorii tumorali. Această legare excesivă împiedică pătrunderea profundă în celulă, întârzie traficul spre lizozom și reduce eliberarea toxinei în zona intracelulară unde ar trebui să acționeze.

Lizozomul reprezintă „zona letală”, unde degradarea proteică permite eliberarea încărcăturii citotoxice. Fără atingerea acestui compartiment, terapia rămâne blocată la suprafața celulară sau în compartimente intermediare, reducând radical eficiența tratamentului. Studiul de față abordează direct această problemă, dezvoltând o soluție inovatoare bazată pe diferențele naturale ale concentrațiilor de calciu din mediul extracelular față de cel intracelular.

Despre studiu

Cercetarea a fost realizată de o echipă condusă de profesoara Sophia Hober de la KTH Royal Institute of Technology, în colaborare cu Stanford University și Umeå University. În cadrul studiului, au fost proiectate și testate proteine de tip CaRA (calcium-regulated affinity), adică proteine a căror afinitate față de receptorul țintă depinde de concentrația locală de calciu. Acest mecanism funcționează ca un „întrerupător molecular” integrat direct în designul terapeutic.

Principiul mecanistic

• În mediul extracelular, unde calciul se află în concentrații ridicate, CaRA se leagă puternic de receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR).
• Complexul CaRA–EGFR este internalizat prin endocitoză.
• Pe măsură ce complexul avansează spre compartimente intracelulare cu concentrații progresiv mai mici de calciu, forța de legare scade.
• Receptorul EGFR se separă natural și poate reveni la membrană prin reciclare.
• Proteinul CaRA, care transportă citotoxina, continuă drumul spre lizozom, unde eliberează încărcătura letală.

Model experimental și date tehnice

Testele au fost efectuate pe linii celulare umane de cancer cu expresie ridicată a receptorului EGFR. Conjugatul utilizat a fost CaRA–EGFR–DM1, DM1 fiind o citotoxină din clasa mertansinelor, utilizată frecvent în terapiile oncologice bazate pe anticorpi. Autori precum Malin Jönsson și Marit Möller, ambii cercetători postdoctorali la KTH, au raportat că sistemul CaRA permite folosirea unor doze extrem de mici ale conjugatului pentru a obține efecte letale robuste asupra celulelor tumorale.

Rezultate

Rezultatele studiului evidențiază o potență terapeutică excepțional de ridicată a conjugatului CaRA–EGFR–DM1. Concentrația necesară pentru a induce moartea a 50% dintre celulele cu expresie înaltă a EGFR a fost descrisă ca fiind extrem de mică, indicând atât eficiență, cât și specificitate biologică avansată.

• Selectivitate crescută: Conjugatul a ucis exclusiv celulele care supraexprimă EGFR.
• Protecție a țesuturilor sănătoase: Celulele cu expresie scăzută sau normală a receptorului nu au suferit efecte negative măsurabile.
• Fereastră terapeutică largă: Diferențele clare dintre efectele asupra celulelor tumorale și cele sănătoase sugerează un profil de toxicitate redus.

Conform analizei autorilor, această abordare introduce un concept nou în proiectarea terapiilor țintite: folosirea variațiilor fiziologice ale calciului ca „semnal molecular” pentru a controla selectiv legarea la receptor și eliberarea încărcăturii citotoxice. În acest fel, sistemul minimizează blocajele la suprafață și maximizează probabilitatea ca toxina să ajungă în compartimentul lizozomal.

Profesoara Sophia Hober descrie acest mecanism ca fiind un „comutator molecular integrat”, capabil să ajusteze automat forța de legare în funcție de microambientul celular. Această logică moleculară poate deschide calea către terapii mult mai precise, administrate în doze reduse și cu efecte secundare minime asupra țesuturilor sănătoase.