Terapia combinată timpurie după un atac de cord reduce riscul de recidivă și de deces

Studiile observaționale arată că majoritatea pacienților cu infarct miocardic (IM) fie nu urmează deloc terapie hipolipemiantă înainte de internare, fie nu au dozele optime de statine la momentul prezentării. Ulterior, conform recomandărilor, pacienții primesc în general o statină de intensitate înaltă, cu scopul de a reduce semnificativ concentrația colesterolului LDL (LDL-C). Cu toate acestea, date mai noi sugerează că strategia standard de a începe numai cu statine și de a adăuga mai târziu ezetimib (ori un inhibitor PCSK9) întârzie atingerea obiectivelor de LDL-C sub <1,4 mmol/L (<55 mg/dL).
În acest context, cercetătorii au folosit registrul SWEDEHEART (Swedish Web-System for Enhancement and Development of Evidence-Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies), care urmărește pacienți cu boală coronariană din Suedia, pentru a evalua dacă adăugarea timpurie a ezetimib la statine (față de adăugarea tardivă sau deloc) protejează mai bine împotriva evenimentelor cardiovasculare ulterioare.

Metodologie

Populația studiată

Au fost incluși 35.826 de pacienți cu infarct miocardic, cu vârsta <80 ani, care nu erau sub terapie hipolipemiantă la internare și care au fost externați cu o statină (de obicei intensitate mare). Cercetătorii au exclus persoanele cu LDL-C <1,4 mmol/L la externare și pe cei cu suspiciune de hipercolesterolemie familială severă.

Au fost definite trei grupuri de tratament, toate primind statine:  

• Ezetimib inițiat devreme: ezetimib în primele 12 săptămâni post-externare.  
• Ezetimib inițiat târziu: ezetimib între 13 săptămâni și 16 luni.  
• Fără ezetimib: nu au primit ezetimib în primele 16 luni post-infarct.  

Metoda clona-cenzor-greutate

Pentru a controla posibilele erori generate de lipsa randomizării și de prejudecata temporală nemuritoare, s-a folosit metoda clona-cenzor-greutate, care „simulează” un trial clinic prin clonarea fiecărui pacient în toate brațele posibile de tratament și cenzurând (însoțit de ponderare inversă de probabilitate) atunci când apare o abatere de la strategia ipotetică.

Obiective

• Obiectivul principal: rata evenimentelor cardiovasculare majore (MACE) (moarte de orice cauză, infarct nonfatal, AVC nonfatal).  
• Obiective secundare: mortalitatea cardiovasculară, elementele individuale ale MACE, precum și proporția pacienților ce ating ținta LDL-C <1,4 mmol/L (<55 mg/dL). Urmărirea a fost până la 3 ani.

Rezultate

Caracteristicile pacienților și utilizarea terapiei

• Vârsta mediană: 65 ani, ~26% femei.  
• Peste 98% au primit statine de intensitate ridicată la externare.  
• Aplicarea combinației statină + ezetimib a crescut în Suedia din 2015 până în 2021 (de la ~14% la ~60% în primele 16 luni după infarct).

Obținerea țintelor de LDL-C

Dintre cei care au primit combinat statine + ezetimib devreme, ~55% au atins LDL-C <1,4 mmol/L la 1 an. În schimb, cei care au adăugat ezetimib mai târziu sau deloc au avut o proporție mult mai scăzută de atingere a țintelor.

Impactul asupra evenimentelor cardiovasculare

• La 1 și 2 ani, adăugarea târzie a ezetimib (vs. devreme) a fost asociată cu un risc crescut pentru MACE. Diferența numerică s-a menținut și la 3 ani, deși nu a rămas semnificativă pentru toate componentele MACE.  
• Lipsa totală de ezetimib în primele 16 luni a fost asociată cu cel mai înalt risc de MACE, precum și cu cea mai înaltă mortalitate cardiovasculară.  
• Autorii estimează că pentru a preveni un eveniment MACE, este nevoie să tratezi (NNT) 53 de pacienți cu adăugare timpurie față de deloc; NNT=143 față de adăugarea tardivă.

Raționament

Observațiile din acest registru confirmă necesitatea de a reduce LDL-C cât mai repede posibil după infarctul miocardic, prin combinarea statinelor cu ezetimib. S-a evidențiat deja din studii clinice (ex. IMPROVE-IT) că ezetimib, adăugat la statine, scade suplimentar LDL-C și îmbunătățește evoluția post-infarct. Dar recomandările ghidurilor - care impun o abordare treptată (mai întâi statină, apoi ezetimib, și ulterior PCSK9i, doar dacă LDL-C rămâne >1,4 mmol/L) - riscă să întârzie atingerea țintei LDL-C, lăsând pacienții la risc cardiovascular ridicat pentru luni bune.

Dacă ne uităm la datele de tip „lumea reală”, acest mecanism de „creștere progresivă” a terapiei duce la inerție terapeutică și la neatingerea obiectivelor la majoritatea pacienților cu infarct miocardic. Implementarea directă a unei scheme de tip „statină intensă + ezetimib” înainte de externare reduce intervalul până la obținerea LDL-C sub 55 mg/dL și, implicit, evenimentele ulterioare.  

Concluzii și implicații

• Ezetimib inițiat devreme (sub 12 săptămâni post-externare) la pacienții cu infarct miocardic și statină deja prescrisă se asociază cu o reducere semnificativă a riscului de evenimente cardiovasculare (MACE) și a mortalității cardiovasculare, comparativ cu inițierea târzie sau inexistența ezetimibului.  
• Marea majoritate a pacienților nu vor atinge țintele stricte de LDL-C doar cu statine - combinarea timpurie cu ezetimib devine, astfel, nu doar o opțiune, ci o abordare necesară pentru a respecta ghidurile actuale ce recomandă LDL-C <1,4 mmol/L.  
• Modelul „treptat” (așteptarea 1-2 luni, repetarea profilului lipidic, ajustări ulterioare) duce la întârzieri și sub-tratarea pacienților. Este preferabil ca decizia de titrare agresivă să fie luată la internare/externare, împiedicând acumularea de timp în care nivelurile de LDL-C sunt mult peste valoarea țintă.  
• Această strategie poate fi extinsă (adăugând PCSK9i) la cazurile cu risc și mai mare sau la cei care nu ating ținta nici cu combinarea statine + ezetimib, dar administrarea foarte tardivă a oricărui intensificator al terapiei se asociază cu rezultate mai slabe.  

Rezultatele aduc un argument puternic în favoarea unei conduite simple și eficiente: inițierea imediată post-infarct a tratamentului de tip „statină puternică + ezetimib” - cu potențial de a salva vieți și de a reduce semnificativ riscul de evenimente aterotrombotice ulterioare.