Un nou medicament promițător pentru tratarea diabetului de tip 2 și a obezității, fără efecte secundare

Un studiu publicat recent în revista Cell de către un consorțiu internațional condus de cercetători din Canada și Germania propune o nouă strategie terapeutică pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 și al obezității. Autorii au dezvoltat o clasă de agoniști selectivi ai receptorului β2-adrenergic (β2AR) care direcționează activarea preferențială a kinazei GRK2, evitând în același timp activarea căilor clasice Gs/cAMP implicate în efectele cardiace adverse.
Receptorii β2-adrenergici sunt ținte clasice ale tratamentelor pentru afecțiuni pulmonare și cardiovasculare. Activarea acestor receptori duce, prin proteinele Gs, la producerea de cAMP și efecte cronotrope pozitive. Cu toate acestea, stimularea β2AR induce și o absorbție crescută a glucozei în mușchi, într-un mod independent de insulină, dar mecanismele exacte nu erau pe deplin înțelese. Până în prezent, activarea sistemică a receptorilor β2AR nu a fost o opțiune viabilă în diabet din cauza efectelor secundare cardiace. Studiul actual propune o abordare alternativă: exploatarea unei semnalizări direcționate prin GRK2, cu profil metabolic benefic și risc cardiovascular redus.

Despre studiu

Folosind o platformă de screening virtual și un model fenotipic orientat spre țintă, cercetătorii au identificat și optimizat o serie de compuși derivați de catecolamină care promovează absorbția glucozei în mușchi, cu minimă activare cAMP. Acești compuși s-au dovedit a fi agoniști parțiali ai β2AR cu bias puternic spre GRK2, evitând recrutarea β-arrestinelor și efectele cronotrope.

Selecția compușilor a fost ghidată de analize structurale și de profilare extinsă a transductorilor folosind tehnologia ebBRET. S-au testat 15 căi de semnalizare, iar ligandii proiectați au demonstrat activare selectivă a GRK2 și suprimarea căilor Gs și β-arrestină. S-au identificat cinci clustere funcționale de agoniști, culminând cu compusul „15”, care a prezentat un profil ideal de activare GRK2 și absorbție crescută de glucoză, fără efecte asupra contracției miocardice.

Caracterizarea structurii farmacoforului a arătat că absența interacțiunii cu Ser203/Ser207 în domeniul transmembranar 5 (TM5) determină orientarea către GRK2. Aceste rezultate au fost confirmate prin mutageneză direcționată și modelare moleculară, sugerând o adaptare conformațională specifică pentru interacțiunea cu GRK2.

Rezultate

Activare selectivă a GRK2 și control glicemic eficient

În culturi organotipice de fibre musculare, compusul 15 a activat o rețea de semnalizare dependentă de complexul mTORC2 și a indus translocarea GLUT4 în absența insulinei. Fosfoproteomica a evidențiat modificări semnificative în 835 fososite după 30 de minute și 851 după 2 ore de expunere, inclusiv activarea AMPK și fosforilarea ACC1/2 – evenimente asociate cu controlul glicemic și inhibiția lipogenezei.

Eficiență metabolică fără efecte cardiace adverse

Testele in vivo în modele preclinice (șoareci DIO și șobolani GK) au arătat:

Toleranță îmbunătățită la glucoză și sensibilitate crescută la insulină.
Scădere a masei grase și a acumulării lipidice ectopice.
Conservarea masei musculare în ciuda reducerii greutății.
Creșterea consumului de oxigen și a cheltuielii energetice.

În contrast cu agoniștii β2 clasici (salbutamol, clenbuterol), compusul 15 nu a determinat hipertrofie cardiacă, leziuni miocardice sau creșterea forței de contracție la nivelul atriului uman. Tratamentul de lungă durată (până la 6 luni) în șoareci, șobolani și câini nu a evidențiat efecte toxice cardiace sau electrice.

Eficacitate comparabilă cu terapiile antidiabetice existente

În comparație cu liraglutid (agonist GLP-1) și empagliflozin (inhibitor SGLT2), compusul 15 a determinat:

Reduceri mai semnificative ale glicemiei bazale.
Toleranță îmbunătățită la glucoză.
Absorbție orală bună și eliminare urinară predominantă.
Evitarea efectelor adverse comune ale incretinelor, precum atrofia musculară.

Mai mult, combinația dintre liraglutid și compusul 15 a menținut beneficiile asupra masei adipoase fără a reduce masa musculară, sugerând potențialul terapeutic în tratamentul combinat al obezității.

Date clinice preliminare

Într-un studiu de fază 1 placebo-controlat (NCT05409924) pe 48 voluntari sănătoși și 25 pacienți cu diabet zaharat de tip 2:

Compusul 15 a fost bine tolerat până la doza de 2,5 mg/zi timp de 28 de zile.
Nu au fost observate evenimente adverse grave legate de tratament.
Nu s-au înregistrat creșteri relevante ale frecvenței cardiace, tensiunii arteriale sau ale intervalului QT.
Nivelurile plasmatice s-au menținut în intervalul terapeutic eficient demonstrat în modelele preclinice.

Concluzii și perspective

Prin orientarea semnalizării β2AR către GRK2 și evitarea căilor clasice Gs/cAMP, acest nou tip de agonist oferă un control glicemic eficient fără riscurile cardiovasculare asociate. Compusul 15 reprezintă o nouă clasă de medicamente antidiabetice, cu potențial de a aborda și sarcopenia sau atrofia musculară indusă de terapiile incretinice.

Strategia de a direcționa semnalizarea GPCR către transductori neexploatați anterior (precum GRK2) deschide calea către terapii personalizate, cu efecte țintite și risc redus de reacții adverse sistemice. Studiile clinice de fază 2 vor evalua în continuare eficacitatea și impactul metabolic pe termen lung.

Această abordare poate redefini modul în care dezvoltăm medicamente pentru diabetul zaharat și alte boli metabolice, propunând un model de terapie bazat pe „semnalizare selectivă”, nu doar pe inhibiție sau activare globală.

Data actualizare: 24-06-2025 | creare: 24-06-2025 | Vizite: 159

Bibliografie

Motso, A., et al. (2025). GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity. Cell. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.042

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Pierderea semnificativă în greutate crește riscul de deces prematur pentru adulții obezi

Un nou studiu pe pacienți adulți obez cu boli cardiovasculare a scos la iveală un rezultat neașteptat: fluctua�...

Semaglutida și riscul crescut de afectare a vederii: noi date din analiza farmacovigilenței FDA

O nouă analiză, publicată în JAMA Ophthalmology de către Hathaway și colaboratorii, atrage atenția asup...

Exercițiile fizice moderate ajută la controlul apetitului la bărbații cu obezitate

Murdoch University, 28 ianuarie 2025 – Un nou studiu realizat de cercetătorii de la Health Futures Institute din...

Un nou studiu dezvăluie că semaglutida depășește liraglutida în pierderea în greutate pentru obezitate
Jumătate dintre adulții fără diabet renunță la semaglutidă în primul an de tratament pentru scădere în greutate
Tulburările de alimentație afectează peste 1 din 5 băieți și bărbați tineri în Canada și SUA
Tratamentul obezității cu semaglutidă (Ozempic, Wegovy și Rybelsus) - ce recomandă un studiu

Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Studiu: cea mai bună opțiune privind chirurgia obezității

Un studiu publicat de Cochrane și citat de PubMed Health compară atât eficiența intervențiilor chirurgicale fa...

Care sunt cele mai eficiente medicamente pentru tratarea obezității?

Aproximativ 1,9 miliarde de adulți sunt supraponderali, dintre care 600 milioane sunt obezi, potrivit statisticilo...

Autostigmatizarea persoanelor obeze poate crește riscul de sindrom metabolic

De multe ori există tendința de stigmatizare a persoanelor supraponderale sau obeze, oamenii exprimându-și înt...

Bypass-ul gastric mai eficient în controlul obezității și diabetului decât modificările stilului de viață

Semaglutida ar putea ajuta în tratamentul adulților cu obezitate și fără diabet

Obezitatea este o boală, nu o alegere!

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum