Neurofibromatoza

Neurofibromatoza este o boala multisistemica genetica asociata cu manifestari ortopedice, cutanate si neurologice. Neurofibromatoza tip I este cel mai intilnit tip de hamatoza. Neurofibromatoza tip I diferea de cea centrala sau tip II, pacientii cu tipul II prezinta o paucitate relativa a elementelor cutanate dar au incidenta ridicata a meningioamelor si neuroamelor acustice bilaterale.
Pacientii cu neurofibromatoza tip I au un prognostic mai bun, cu mai putine tumori neurologice, desi mortalitate si morbiditatea nu sunt neglijabile. Printre complicatiile asociate cu neurofibromatoza tip I se numara cecitatea prin glioame ale nervului optic, tumori ale maduvei spinale si anomalii ale oaselor lungi care necesita amputatie. Desi neurofibromatoza tip I este clinic aparenta la majoritatea pacientilor cu aceasta boala, manifestarile variaza larg de la persoana la persoana.

Riscul pentru tumori benigne si maligne creste pentru indivizii afectati. Pubertatea pentru copii precipita dezvoltarea neurofibroamelor subcutanate, de asemenea si sarcina. Neurofibroamele plexiforme, mari, difuze si local invazive sunt observate la peste 25% dintre pacientii cu tip I. Tumorile tecii nervilor sau neurosarcoamele nu sunt rare la adulti. Glioamele la pacientii pediatrici tind sa fie de grad mic cu prognostic mai favorabil, astrocitoanele difuze infiltrative se descriu la subseturi de pacienti. Leucemia, in special leucemia mieloida cronica si mielodisplazia, in copilarie sunt rare dar asociate cu tipul I de boala.

Pacientii prezinta de asemenea dificultati de invatare, deficite de atentie si hiperactivitate-ADHD, deficite vizuale spatiale si motorii, cognitive cu sau fara retard mental. Scolioza este moderata, convulsiile apar la 10% dintre pacienti, anomaliile osoase, osteoporoza este frecventa, hipertensiunea apare la orice virsta. Statura scunda este comuna. Macrocefalia este frecventa.

Terapeutica pacientului consta din examinari de rutina si interventii chirurgicale de necesitate. Se practica examinarea bianuala pentru copii sub 5 ani si anuala dupa aceasta perioada detecteaza cel mai bine problemele medicale si scad mortalitatea. Se recomanda examen oftalmoscopic anual pentru detectarea timpurie a gliomului de nerv optic. Leziunile asimptomatice pot fi monitorizate clinic, in timp ce cele simptomatice necesita chimioterapie si radioterapie. Interventia chirurgicala este indicata doar daca leziunile determina hidrocefalus sau cecitate.
La copiii mari si adulti neoplasmele pot apare din neurofibromul plexiform sau tumora tecii nervilor periferici. Desi rezectia completa este cea mai buna sansa de vindecare pentru neoplazii, chimioterapia adjuvanta este necesara pentru tumorile nerezecabile sau metastazice.

Patogenie
Manifestarile neurofibromatozei tip I sunt cauzate de o mutatie sau deletie a genei NF1. Produsul genei este un supresor tumoral - neurofibromina. Scaderea productiei acestei proteine determina diferite manifestari clinice tumorale.

Semne si simptome

Diagnosticul clinic necesita prezenta a cel putin 2 din 7 criterii pentru a confirma neurofibromatoza de tip I. citeva dintre acestea nu apar decit in adolescenta.
Criteriile clinice cuprind:
- cel putin 6 pete café-au-lait sau macule hiperpigmentate de cel putin 5 mm la copii sub 10 ani
- pistrui axilari sau inghinali
- doua sau mai multe neurofibroame sau un neurofibrom plexiforma
- gliom de nerv optic
- doua sau mai multe hamartoame ale irisului sau noduli Lisch la examenul cu lampa cu fanta
- displazia sfenoidului sau anomalii tipice ale aoselor lungi
- ruda de gradul I cu neurofibromatoza tip I.

Manifestarile cardiovasculare:
Hipertensiunea este frecventa si se dezvolta la orice virsta. aceasta poate produce stenoza de artera renala, coarctatie de aorta. Feocromocitomul determina hipertensiune severa. Alte nomalii cardiovasculare cuprind: stenoza valvulara, defecte cardiace congenitale, bloc cardiac complet, cardiomiopatie regresiva in copilarie, infarct miocardic, spasm coronarian, angina intestinala.

Afectarea musculoscheletica:
Anomaliile includ: cifoscolioza, picioare groase, defecte ale craniului, exoftalmii, dezlocuiri orbitare, edem al pleoapelor, ptoza, macrodactilie, deformari ale toracelui - pectus excavatus si pseudoartroza.

Manifestari endocrine:
Hiperparatiroidismul, adenomatoza endocrina multipla, feocromocitomul, carcinom medular, precocitate sexuala, gigantism, osteomalacie, hipoglicemie, hipertrofia clitorisului, a labiilor sau penisului, menstre neregulate, infertilitate, chisturi ovariene, menopauza precoce, hiperprolactinemie.

Manifestari ale sistemului nervos central:
Dizabilitati ale invatatului, modificari comportamentale, convulsii, retard mental, hipercativitate, fenomen moyamoya, atacuri hipertensive in copilarie, glaucom congenital, dezlipire de retina, hipertelorism.

Manifestarile cutanate:
Petele cafea cu lapte sunt elementul fizic cel mai precoce la copii, pot fi prezente de la nastere sau apar in timp. Frecvent cresc in dimensiune si numar in copilarie. Pistruii axilari sau inghinali sunt rari la nastere dar apar in copilarie. Urticaria pigmentosa este o colectie de celule mastocitare in derm observata la un subset de copii afectati. Leziunile se rezolva spontan.

Neurofibroamele:
Neurofibroamele subcutanate sau cutanate apar mai rar la copii dar apar cu timpul la adolescenti si adulti. Leziunile profunde pot fi detectate doar prin palpare, in timp ce cele cutanate apar ca papule mici pe trunchi, extremitati, scalp sau fata. Pubertatea si sarcina determina cresterea leziunilor si dezvoltarea rapida a celor preexistente. Neurofibroamele plexiforme sunt mai difuze decit invazive local. Pot fi asociate cu eroziuni ale oaselor si durere. Pot fi acompaniate de pigmentare sau hipertricoza. Neurofibroamele rar cresc rapid, sugerind transformare maligna.

Manifestarile oculare:
Tumorile de nerv optic apar la copii mai mici de 5 ani si pot sa nu fie clinic evidente. Simptomul de debut este deficitul vizual asimetric necorectabil. Glioamele nervului optic devin ocazional simptomatice la copiii mari si adulti sau pot suferi regresie spontana. Deficitele de cimp periferic subtile, discriminarile de culoare, paloarea nervului optic sau proptoza pot apare in asociere cu gliomul optic in absenta deficitelor vizuale.
Nodulii Lisch pot sa nu fie vizibili decit la lampa cu fanta, desi pot fi vazuti ocazional cu oftalmoscopul. Anomaliile coroidiene si modificarile in tirbuson a vascularizarii retiniene sunt descrise.

Manifestarile ortopedice:
Displazia sfenoidului este asimptomatica dar ocazional poate fi asociata cu hernierea prin defectul osos. Pacientii cu neurofibrom plexiform al pleoapei sau regiunii temporale au displazie sfenoida ipsilaterala. Pseudoartroza congenitala poate fi evidenta la nastere. Largirea tibiei este cel mai tipic semn. Subtierea si angularea oaselor lungi cu proeminenta tibiei anterioare apar in copilarie. Boselarea fruntii este mai rara.
Scolioza cu sau fara cifoza poate deveni evidenta in copilarie, la un copil sub 10 ani scolioza este asociata cu prognostic prost si progreseaza rapid. Scolioza este detectata in adolescenta.

Evolutia bolii:
Pacientii cu neurofibromatoza tip I au un prognostic mai bun, cu mai putine tumori neurologice, desi mortalitate si morbiditatea nu sunt neglijabile. Complicatiile asociate cu neurofibromatoza tip I numara: cecitatea prin glioame ale nervului optic, tumori ale maduvei spinale si anomalii ale oaselor lungi care necesita amputatie. Manifestarile variaza larg de la persoana la persoana.
Riscul pentru tumori benigne si maligne creste pentru pubertate si sarcina.
Glioamele la pacientii pediatrici tind sa fie de grad mic cu prognostic mai favorabil, astrocitoanele difuze infiltrative se descriu la subseturi de pacienti. Leucemia in special leucemia mieloida cronica si mielodisplazia in copilarie sunt asociate cu tipul I de boala.
Pacientii prezinta de asemenea dificultati de invatare, deficite de atentie si hiperactivitate - ADHD, deficite vizuale spatiale si motorii, cognitive cu sau fara retard mental. osteoporoza, hipertensiunea, statura scunda.

Diagnostic

Testarea genetica:
- secventierea genei neurofibromatozei are o rata mare de detectie pentru indivizii suspectati de boala
- testele moleculare sunt utile in confirmarea diagnosticului.
Diagnostic prenatal:
- pentru un parinte cu neurofibromatoza care este singurul membrul al familiei afectat, secventierea identifica o mutatie genetica specifica
- astfel este fezibila diagnosticul prenatal prin amniocite sau vili corionici.
Detectarea feocromocitomului:
- catecolaminele urinare libere si metabolitii lor masurati in urina de 24 de ore este un test screening bun pentru feocromocitomul suspectat
- catecolaminele din plasma pot fi masurate prin cromatografie lichida.
Radiografia plana poate detecta diferite anomalii osoase asociate. Ectaziile durale sunt ocazional identificate.
Rezonanta magnetica arata obiecte neidentificate stralucitoare in parenchimul cerebral al pacientilor, acestea nu determina efect de masa, nu se intensifica si se rezolva la diferite virste. Se considera ca reprezinta hamartoame benigne. Se mai pot detecta leziuni focale cerebrale care se intensifica sau nu. Se evalueaza dimensiunea ventriculara la hidrocefalie, chiasma si nervul optic, modificarile vizuale, proptoza si pubertatea precoce. Studiul evalueaza masele abdominale, mediastinale, spinale, neuroibroamele plexiforme profunde, ale plexului brahial si sacral.

Examenul cu lampa cu fanta aduce informatii diagnostice esentiale pentru bolnavii cu doar un criteriu de diagnostic. Nodulii Lisch apar in functie de virsta, peste 95% dintre pacientii peste 10 ani virsta ii prezinta. Examenul este util pentru a determina daca parintele unui copil afectat poarta gena mutanta.
EEG se recomanda pentru pacientii care prezinta simptome care sugereaza epilepsie. Convulsiile sunt raportate mai ales la copiii cu neufirbomatoza de tip I.
Mielografia este ocazional necesara pentru a clarifica extinderea unei tumori spinale.
Potentialele evicate vizuale sunt utile in detectarea glioamelor nervului optic sau evaluarii progresiei tumorale la pacientii cu tumori optice.
Examenul digestiv baritat si CT arata numeroase tumori intestinale ale stomacului, intestinelor si rectului. Examenul baritat arata leziuni intraluminale. Poate interveni pseudo-obstructia intestinala, intususceptia, malabsorbtia intestinala.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: ruptura de anevrism aortic, adenom adrenal, astrocitom cerebral, agenezia corpului calos, meningiom spinal, neuroblastom, adenom paratiroidian, angiolipomatoze, sindrom Albright, sindrom Klipple, omul elefant, sindrom Watson.

Tratament

Terapia medicala consta in examinari de rutina si interventii chirurgicale de necesitate. Examinarea bianuala pentru copii sub 5 ani si anuala dupa aceasta perioada detecteaza cel mai bine problemele medicale si scade mortalitatea, ameliorind calitatea vietii pacientului. Se recomanda examen oftalmoscopic anual la copii sub 5 ani mai ales pentru detectarea timpurie a gliomului de nerv optic. Leziunile asimptomatice pot fi monitorizate clinic, in timp ce cele simptomatice necesita chimioterapie si radioterapie. Interventia chirurgicala este indicata doar daca leziunile determina hidrocefalus sau proptoza cu cecitate.
La copiii mari neoplasmele pot apare din neurofibromul plexiform sau tumora tecii nervilor periferici. Desi rezectia completa este cea mai buna sansa de vindecare pentru neoplazii, chimioterapia adjuvanta este necesara pentru tumorile nerezecabile sau metastazice.

Terapia chirurgicala in neurofibroame:
Se practica rezectia pentru zonele cosmetice. Tumorile de pe structurile vitale, care obstrueaza vederea sau cresc rapid necesita interventie imediata. Neurofibroamele plexiforme pot fi extrem de dificil de abordat chirurgical, aceastea reapar dupa rezectie datorita celulelor reziduale din profunzime. Inlaturarea lor determina hemoragie semnificativa. Pentru multi pacienti tumorile scalpului, de-a lungul liniei parului sau din jurul taliei determina iritatie si disconfort. Tumorile tecii nervilor periferici apar in plexurile brahiale sau pelvice, sunt benigne si determina simptome neurologice.

Terapia chirurgicala in tumorile spinale:
Rezectia tumorilor maduvei spinale este dificila si necesara pentru a preveni paraplegia progresiva sau cvadriplegia. Actiunea prompta este importanta cind apar simptomele neurologice. Pentru unii pacienti rezectia tumorala poate sa nu fie completa pentru a prezerva functia paliativ. Mai recent se foloseste radiochirurgia pentru a trata tumorile benigne intra sau extradurale.

Terapia ortopedica:
Tratamentul ortopedic este indicat pentru scolioza rapid progresiva si pentru unele defecte osoase severe. Procedurile conservative pentru membre, alaturi de tijare, au scazut necesitatea pentru amputatie.

Terapia pentru leziunile vasculare:
Angioplastia percutana transluminala pentru artera renala poate fi eficienta in tratarea unor cazuri de stenoza secundara displaziei fibromusculare. Pacientii care nu sunt candidati sau au esuat la acest tratament necesita anastomoze chirurgicale.

Terapia feocromocitomului:
Rezectia este tratamentul pentru Feocromocitom. Pacientii necesita o terapie preoperatorie profilactica cu alfa-blocant pentru a reduce efectele catecolaminelor in timpul manipularii chirurgicale a tumorii.

Prognostic:
Desi majoritatea persoanelor bolnave au o speranta de viata relativ lunga, neurofibromatoza tip I poate reduce durata vietii pina la 15 ani. Cauzele principale de morbiditate crescuta si mortalitate secundara sunt hipertensiunea si cancerul. Atentia prompta asupra complicatiilor si detectarea timpurie a problemelor medicale reduce semnificativ mortalitatea.