Celulele imune cerebrale determină emoții negative persistente după consumul excesiv de alcool în mod repetat

Un studiu experimental amplu realizat la University of North Carolina at Chapel Hill a investigat mecanismele neurobiologice prin care consumul repetat de alcool în episoade de tip binge induce hiperkatifeie – o stare persistentă de afect negativ și stres – și favorizează recăderea în tulburarea de consum de alcool (alcohol use disorder, AUD). Cercetarea arată că activarea proinflamatorie a microgliei joacă un rol central în neurodegenerarea corticală și în menținerea simptomelor afective pe termen lung.

Idei principale

• Consumul repetat de alcool de tip binge induce activare microglială proinflamatorie persistentă.
• Se observă neurodegenerare în cortexul orbitofrontal și pierderea flexibilității comportamentale.
• Dezechilibrul dintre semnalizarea proinflamatorie și factorii trofici, precum BDNF, persistă în abstinență.
• Inhibarea selectivă a microgliei previne moartea neuronală și hiperkatifeia.
• Microglia reprezintă o potențială țintă terapeutică nouă pentru AUD.

Context

Aproximativ 95 de milioane de persoane la nivel global suferă de tulburare de consum de alcool, iar rata de recădere rămâne ridicată, depășind 60% în primul an după tratament. Deși sunt disponibile terapii farmacologice și intervenții psihosociale, acestea nu vizează direct hiperkatifeia – o stare de disforie, anxietate și stres cronic indusă de alcool, considerată un factor major al recăderii.

Studii anterioare au implicat regiuni precum nucleul patului striei terminale (BNST), amigdala centrală și cortexul infralimbic în răspunsurile de stres și anxietate asociate sevrajului alcoolic. Totuși, rolul celulelor gliale, în special al microgliei, și al semnalizării inflamatorii persistente a rămas insuficient elucidat.

Despre studiu

Autorii au utilizat modele murine pentru a evalua efectele a 4 versus 10 episoade consecutive de binge drinking (etanol 5 g/kg/zi) asupra creierului. Au fost analizate:

• Expresia genelor proinflamatorii corticale;
• Moartea neuronală (caspaza-3 activată, TUNEL);
• Morfologia și funcția microgliei;
• Nivelurile factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF);
• Comportamente anxioase, hiperreactivitate și flexibilitate cognitivă.

Pentru a testa rolul cauzal al microgliei, cercetătorii au utilizat un sistem DREADD Gi specific microgliei, care permite inhibarea selectivă a semnalizării proinflamatorii microgliale în timpul expunerii la alcool.

Rezultate

Activare proinflamatorie și neurodegenerare

După 10 episoade consecutive de consum excesiv de alcool (binge), s-a observat o creștere semnificativă a expresiei citokinelor proinflamatorii corticale, în special IL-1α. Concomitent, în cortexul orbitofrontal a apărut o creștere marcată a markerilor de moarte neuronală, indicând o vulnerabilitate structurală specifică acestei regiuni implicate în controlul comportamental și extincția memoriei aversive.

Dezechilibru microglial și pierderea suportului trofic

În regiunile de stres (BNST, amigdala centrală, cortex infralimbic), microglia a prezentat modificări morfologice sugestive pentru o stare proinflamatorie, asociate cu scăderea BDNF microglial. Acest dezechilibru a persistat până la 5 săptămâni de abstinență, indicând o reprogramare pe termen lung a microgliei.

Consecințe comportamentale

Animalele expuse la 10 episoade de binge alcoolic au dezvoltat:

• Comportament anxios (evitarea centrului în testul open field);
• Hiperreactivitate la stimuli acustici;
• Deficite de flexibilitate cognitivă (învățare de reversie);
• Incapacitatea de a stinge memoria condiționată de frică, un fenotip asemănător tulburării de stres post-traumatic.

Rolul cauzal al microgliei

Inhibarea selectivă a microgliei proinflamatorii prin activarea Gi DREADD:

• A prevenit moartea neuronală orbitofrontală;
• A redus expresia persistentă a genelor inflamatorii;
• A normalizat comportamentele anxioase și extincția fricii, în special la femele.

Aceste rezultate demonstrează că microglia proinflamatorie este un mediator central al hiperkatifeiei induse de alcool.

Concluzii

Studiul oferă dovezi solide că episoadele repetate de consum excesiv de alcool induc o reprogramare proinflamatorie persistentă a microgliei, asociată cu neurodegenerare corticală și afect negativ de lungă durată. Inhibarea microgliei în timpul expunerii la alcool previne aceste efecte, sugerând că microglia reprezintă o țintă terapeutică promițătoare pentru prevenirea recăderii și a comorbidităților afective în AUD.