Cercetări recente oferă noi perspective în înțelegerea originilor schizofreniei

Un studiu publicat în Molecular Psychiatry de o echipă spaniolă de cercetători a explorat fundamentele neurodezvoltării în schizofrenie, folosind un model inovator bazat pe celule din neuroepiteliul olfactiv (CNEO). Această abordare a permis evaluarea directă a proceselor celulare implicate în neurodezvoltare, inclusiv proliferarea, diferențierea și organizarea sinaptică, identificând disfuncții importante ale matricii extracelulare (MEC) și ale proteinelor sinaptice asociate cu patofiziologia schizofreniei.
Schizofrenia este o tulburare cronică severă, cu debut tipic în adolescență și reducerea speranței de viață cu aproximativ 14,5 ani. Deși etiologia exactă rămâne necunoscută, este considerată o boală complexă, cu o contribuție genetică de aproximativ 80% și o patogeneză preponderent neurodezvoltată. Studiile recente sugerează că alterări precoce ale dezvoltării creierului – cum ar fi migrarea neuronală deficitară, sinaptogeneza anormală și maturizarea perturbată a rețelelor neuronale – contribuie la apariția simptomelor schizofreniei.

Despre studiu

Designul studiului și cohortele

Autorii au folosit trei cohorte distincte:

• Cohorta 1 – CNEO cultivate în neurosfere, pentru evaluarea caracteristicilor de proliferare și expresiei genetice.
• Cohorta 2 – CNEO diferențiate în neuroni, pentru analiza transcriptomică și validarea moleculară.
• Cohorta 3 – Țesut cerebral postmortem din cortexul prefrontal dorsolateral (CPFDL), pentru confirmarea rezultatelor la nivel de creier uman.

Metodologie

Neurosferele au fost obținute din celule olfactive exfoliate nazal de la pacienți cu schizofrenie și martori. Acestea au fost cultivate, pasate și analizate pentru capacitatea de auto-reînnoire și dimensiuni. Ulterior, CNEO au fost diferențiate în culturi neuronale, urmate de analiză transcriptomică prin RNA-seq. Proteinele codificate de gene diferențial exprimate au fost validate atât in vitro, cât și în probe cerebrale postmortem.

Rezultate

Deficite proliferative și de auto-reînnoire în neurosferele provenite de la pacienți cu schizofrenie

Deși inițial neurosferele formate de pacienți nu au prezentat diferențe semnificative față de martori, proliferarea și creșterea lor ulterioară au fost sever afectate. La pasajul 5, neurosferele pacienților aveau un diametru cu peste 56% mai mic decât cele ale martorilor, indicând o capacitate redusă de menținere a celulelor stem neuronale.

Disreglarea expresiei genice legate de matricea extracelulară în neurosfere

Profilul transcriptomic al neurosferelor pacienților a evidențiat 293 gene exprimate diferențial, cu accent pe gene implicate în organizarea matricii extracelulare (COL1A2, MMP2, ADAM33). Analiza ontologică a arătat activarea căilor legate de remodelarea matricii extracelulare, dezvoltarea sistemului nervos și adeziunea celulară.

Alterări MEC și sinaptice în neuroni derivați din CNEO

Analiza RNA-seq a neuronilor diferențiați a identificat 50 de gene exprimate diferențial, cu implicare în:

• organizarea sinapselor,
• reglarea proliferării celulare,
• comunicarea neuronilor prin MEC.

Proteinele selectate pentru validare (SCG2, L1CAM, NPTXR – downregulate; PTN și NUF2 – upregulate) au fost testate prin Western blot. Cele trei proteine sinaptice au fost semnificativ reduse în celulele SZ, în timp ce PTN și NUF2 nu au arătat diferențe semnificative la nivel proteic.

Confirmarea în creierul postmortem: SCG2, L1CAM și NPTXR reduse în CPFDL

Analiza creierului postmortem a confirmat scăderi semnificative ale SCG2 (−23%), L1CAM (−29%) și NPTXR (−24%) în CPFDL la pacienții cu schizofrenie, indiferent de tratamentul antipsihotic. Această concordanță întărește validitatea modelului olfactiv și relevanța acestor proteine ca potențiali biomarkeri patologici.

Interacțiuni moleculare și corelații între proteinele alterate

S-a observat o corelație pozitivă semnificativă între L1CAM și NPTXR în CPFDL la pacienții cu schizofrenie, sugerând o rețea funcțională dereglată specifică bolii. Această relație nu a fost observată la martori. Ambele proteine sunt substraturi ale enzimelor MMP, implicate în remodelarea sinaptică și a matricii extracelulare – un posibil mecanism al disfuncției sinaptice.

Concluzii

Acest studiu demonstrează că:

• schizofrenia implică disfuncții timpurii de neurodezvoltare, vizibile prin capacitatea redusă de auto-reînnoire a neurosferelor,
• matricea extracelulară este profund implicată în patologia bolii, influențând atât proliferarea cât și integritatea sinaptică,
• proteinele SCG2, L1CAM și NPTXR sunt consistent dereglate în modele celulare și cerebrale,
• modelul cu celule olfactive permite identificarea biomarkerilor relevanți și oferă un instrument translational valoros pentru studierea schizofreniei.

Descoperirile susțin ipoteza neurodezvoltării anormale ca substrat al schizofreniei și oferă piste noi pentru dezvoltarea unor tratamente direcționate asupra matricii extracelulare, proteinelor sinaptice și interacțiunilor dintre acestea.