Cercetările arată cum circuitul dopaminei între două regiuni din creier permite șoarecilor să uite frica după trecerea pericolului

Un nou studiu realizat de cercetători de la Institutul Picower pentru Învățare și Memorie al Institutului de Tehnologie din Massachusetts a oferit perspective esențiale asupra modului în care dopamina contribuie la procesul de stingere a fricii. Această capacitate de a „dezvăța” frica este fundamentală pentru menținerea sănătății mentale, iar afectarea ei poate duce la tulburări precum anxietatea sau stresul posttraumatic. Studiul publicat în Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) investighează modul în care semnalele dopaminergice din aria tegmentală ventrală (ATV) modulează rețele neuronale distincte din amigdala bazolaterală (ABL), conducând la învățarea stingerii fricii.
Stingerea fricii reprezintă o formă de nouă învățare, prin care un context perceput anterior ca amenințător este reinterpretat ca sigur. Această reconfigurare implică circuite neuronale specifice în amigdala bazolaterală: neuronii anteriori marcați genetic cu Rspo2, asociați cu valența negativă (frica), și neuronii posteriori marcați cu Ppp1r1b, implicați în valența pozitivă (recompensa).

Aria tegmentală ventrală, sursa principală a dopaminei, joacă un rol central în semnalizarea rezultatelor neașteptate și facilitarea învățării, însă ținta directă a acestor semnale în cadrul procesului de stingere a fricii era necunoscută până acum.

Despre studiu

Metodologie

Studiul a utilizat o combinație de tehnici avansate:

• Trasare virală anterogradă și retrogradă pentru cartografierea conexiunilor ATV-ABL;
• Fotometrie cu fibră optică pentru măsurarea activității dopaminergice în timp real în neuronii Rspo2+ și Ppp1r1b+;
• Manipulări optogenetice pentru activarea sau inhibarea specifică a terminalelor dopaminergice în ABL;
• Manipulări genetice ale expresiei receptorilor D1 dopaminergici în subpopulații neuronale distincte din ABL.

Miceii au fost supuși unui protocol de condiționare contextuală a fricii urmat de sesiuni de stingere și testare a memoriei.

Structura circuitelor dopaminergice ATV–ABL

Trasarea circuitelor a arătat că neuronii dopaminergici din ATV proiectează diferit către subregiunile amigdalei:

• Neuronii dopaminergici care proiectează spre neuronii Rspo2+ (frica) sunt localizați predominant anterior și lateral în ATV.
• Neuronii care proiectează spre neuronii Ppp1r1b+ (recompensa) se află mai ales în ATV medial-posterior.

Această organizare topografică susține ideea că circuitele dopaminergice sunt funcțional specializate în procesarea valenței emoționale.

Rezultate

Distribuția receptorilor dopaminergici în amigdala

Studiul a arătat că:

• Receptorii D1 (excitatori) sunt predominant exprimați în neuronii Ppp1r1b+ din ABL.
• Receptorii D2 (inhibitori) nu sunt semnificativ exprimați în neuronii Rspo2+ sau Ppp1r1b+, ci în alte regiuni ale amigdalei.

Această distribuție sugerează că dopamina modulează în principal activitatea neuronilor Ppp1r1b+ prin receptorii D1.

Activitatea dopaminergică în timpul stingerii fricii

În timpul sesiunilor de stingere:

• Dopamina crește semnificativ în neuronii Ppp1r1b+ imediat după încetarea comportamentului de îngheț (freezing), semnalând tranziția de la frică la siguranță;
• Activitatea dopaminergică la acest nivel a fost corelată cu gradul de succes în stingerea fricii - șoarecii cu semnale dopaminergice mai puternice au învățat mai repede să stingă frica;
• În neuronii Rspo2+, deși există o activare dopaminergică în timpul șocurilor, această activitate nu a fost corelată cu stingerea fricii.

Manipularea optogenetică a proiecțiilor ATV–ABL

Rezultatele intervențiilor optogenetice au confirmat rolurile distincte ale acestor circuite:

• Activarea terminalelor dopaminergice în pABL (Ppp1r1b+) a accelerat stingerea fricii și a îmbunătățit memoria de stingere;
• Inhibarea terminalelor dopaminergice în pABL a blocat învățarea stingerii fricii;
• Activarea dopaminergică în aABL (Rspo2+) a întârziat stingerea fricii și a facilitat recăderea în frică;
• Inhibarea terminalelor dopaminergice în aABL nu a avut efecte semnificative asupra comportamentului.

Manipularea expresiei receptorilor D1

Intervențiile genetice au arătat că:

• Supraproducția receptorilor D1 în neuronii Ppp1r1b+ a accelerat stingerea fricii;
• Reducerea receptorilor D1 în neuronii Ppp1r1b+ a împiedicat stingerea fricii;
• Manipularea receptorilor D1 în neuronii Rspo2+ nu a avut un impact consistent asupra stingerii fricii.

Concluzii

Acest studiu demonstrează că dopamina eliberată în neuronii Ppp1r1b+ din amigdala bazolaterală inițiază procesul de stingere a fricii, servind ca un semnal de învățare generat de omisiunea unui stimul aversiv așteptat. De asemenea:

• Activarea dopaminergică a neuronilor de recompensă (Ppp1r1b+) favorizează stingerea fricii și promovarea comportamentelor adaptative;
• Activarea dopaminergică a neuronilor de frică (Rspo2+) poate induce recăderea în frică, chiar în absența reexpunerii la șoc;
• Diferențierea clară a proiecțiilor dopaminergice ATV către subpopulații distincte de neuroni amigdalar evidențiază organizarea funcțională a sistemului dopaminergic în reglarea emoțiilor.

Rezultatele au implicații importante pentru înțelegerea și tratamentul tulburărilor de anxietate și stres posttraumatic, sugerând că modularea selectivă a circuitelor dopaminergice ale amigdalei ar putea îmbunătăți terapiile centrate pe stingerea fricii.