De ce reapare astmul, chiar și după ce este tratat cu medicamente puternice

Un grup de cercetători de la Karolinska Institutet a realizat o analiză de înaltă rezoluție a modificărilor limfocitelor de tip 2 la pacienții cu astm sever tratați cu mepolizumab sau dupilumab. Studiul a fost publicat în Allergy și a investigat modul în care aceste terapii biologice influențează compoziția și funcția celulelor implicate în inflamația eozinofilică a căilor respiratorii.
Astmul sever este o formă refractară de boală, caracterizată prin inflamație cronică a căilor respiratorii, exacerbată de activitatea limfocitelor de tip 2: celulele T helper 2 (Th2), celulele T citotoxice de tip 2 (Tc2) și celulele limfoide înnăscute de tip 2 (ILC2). Aceste celule produc citokine inflamatorii precum interleukina-5 și interleukina-13, contribuind la eozinofilie și hiperreactivitate bronșică. Deși terapiile biologice precum mepolizumab și dupilumab sunt eficiente în reducerea exacerbărilor și a necesarului de corticosteroizi, impactul lor detaliat asupra dinamicii limfocitelor de tip 2 nu a fost complet elucidat.

Despre Studiu

Cercetarea a inclus 40 de pacienți cu astm sever și inflamație eozinofilică, selectați din studiul longitudinal BIOCROSS. 33 de pacienți au primit mepolizumab, iar 7 au fost tratați cu dupilumab. Pacienții au fost evaluați clinic și imunologic la începutul tratamentului, după 4 luni și la un an. Au fost măsurate exacerbările, scorurile de control al astmului și calitatea vieții, funcția pulmonară, biomarkerii inflamatori (eozinofile, IgE, FeNO) și compoziția celulară din sângele periferic.

• Mepolizumab a determinat reducerea semnificativă a exacerbărilor (de la o medie de 3,79 la 0,64 pe an), scăderea dozelor de corticosteroizi orali și îmbunătățirea semnificativă a scorurilor ACQ-6 și AQLQ.
• Dupilumab a redus de asemenea exacerbările și a diminuat markerii de inflamație de tip 2, în special IgE și FeNO.

Prin citometrie în flux și secvențiere ARN la nivel de celulă unică, autorii au urmărit evoluția subseturilor de limfocite de tip 2. Analiza dimensională avansată a evidențiat modificări fenotipice și creșteri selective ale unor populații celulare.

Rezultate

Studiul a identificat mai multe efecte importante:

• Creștere globală a limfocitelor de tip 2 în circulație la pacienții tratați cu mepolizumab, în special a subseturilor ILC2 și Th2.
• Enrișment selectiv al subsetului ILC2 cu expresie scăzută de CD117, caracterizate printr-un potențial mai ridicat de homing în țesuturi limfoide și producție crescută de citokine.
• În populațiile Th2 și Tc2 s-a observat o creștere a celulelor de memorie centrală (CD62L pozitive), sugerând o reorientare a acestor celule către un fenotip cu capacitate migratorie redusă către țesuturile periferice.
• La nivel transcripțional, limfocitele de tip 2 au prezentat scăderea expresiei receptorilor de chemotaxie (GPR183, CXCR4) și reducerea producției de mediatori lipidici proinflamatori (leukotriene și metaboliți ai prostaglandinei D2).
• Paradoxal, după un an de tratament cu mepolizumab, celulele au prezentat o capacitate funcțională crescută de a produce interleukina-5 și interleukina-13 la stimulare ex vivo, sugerând persistența unui potențial inflamator ridicat.

În cazul pacienților tratați cu dupilumab, modificările au fost mai restrânse, fiind observată o creștere a ILC2 circulante, dar fără o modificare semnificativă a celulelor Th2 și Tc2.

Concluzii și Implicații

Studiul evidențiază faptul că, deși terapiile biologice reușesc să reducă exacerbările și necesarul de corticosteroizi, ele nu elimină complet populațiile limfocitare implicate în inflamația de tip 2. Din contră, mepolizumab favorizează acumularea circulantă a limfocitelor de tip 2 cu un fenotip de memorie centrală și potențial inflamator activ. Această constatare ridică întrebări cu privire la riscul reactivării inflamației după întreruperea tratamentului și la definiția remisiunii în astmul sever.

Autorii subliniază necesitatea unor studii longitudinale care să investigheze în paralel compartimentul sanguin și cel tisular, pentru a clarifica dacă aceste celule pot reiniția inflamația la nivelul căilor respiratorii. De asemenea, abordările terapeutice care să vizeze migrarea celulelor imune către țesuturi ar putea reprezenta strategii viitoare, așa cum se întâmplă deja în alte boli inflamatorii cronice.