Dincolo de intestin: o nouă frontieră în tratamentul sindromului de colon iritabil prin țintirea creierului

Sindromul de colon iritabil (SCI) este o afecțiune digestivă cronică caracterizată prin dureri abdominale recurente și modificări ale motilității intestinale, fără anomalii structurale evidente. SCI este clasificat în patru subtipuri, în funcție de consistența scaunului:  

• SCI cu constipație (SCI-C)  
• SCI cu diaree (SCI-D)  
• SCI mixt (SCI-M)  
• SCI neclasificat

Deși cauza exactă a SCI rămâne necunoscută, stresul psihologic este considerat un factor important în dezvoltarea simptomelor. Într-un model animal recent, șoarecii expuși la stres social cronic (chronic vicarious social defeat stress - cVSDS) au dezvoltat simptome asemănătoare SCI-D, incluzând hipermotilitate intestinală și hiperalgezie abdominală fără modificări structurale ale organelor digestive. Având în vedere prevalența ridicată a SCI la nivel global (peste 9% din populație) și lipsa unui tratament eficient, există o nevoie urgentă de noi terapii, inclusiv de medicamente care acționează la nivelul sistemului nervos central (SNC).

Receptorii opioizi delta (δ-receptori) sunt asociați cu efecte antidepresive și anxiolitice rapide, având mai puține efecte adverse decât inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI). Agonistul δ-receptorilor KNT-127 a demonstrat efecte benefice în reglarea stresului psihologic la șoarecii cVSDS, normalizând neurogeneza hipocampală și stabilizând axa hipotalamo-hipofizo-suprarenală. Acești receptori sunt exprimați în zone ale creierului implicate în răspunsul la stres, inclusiv în cortexul insular, o regiune-cheie în controlul autonom al sistemului digestiv.

Cercetătorii de la Universitatea de Științe din Tokyo și-au propus să investigheze efectele agonistului KNT-127 asupra simptomelor SCI-D la șoarecii cVSDS, cu accent pe mecanismele de acțiune la nivelul cortexului insular.

Metodologie:

• Model animal: șoareci C57BL/6J expuși la stres cronic social (cVSDS).
• Testarea motilității intestinale: testul mesei cu cărbune (charcoal meal test - CMT).
• Evaluarea sensibilității la durere: testul hiperalgeziei induse de capsaicină (capsaicin-induced hyperalgesia test - CHT).
• Administrare de KNT-127:

  - Subcutanat (s.c.) - pentru efecte sistemice.
  - Intracerebroventricular (i.c.v.) - pentru acțiune directă asupra SNC.
  - Microinfuzie locală în cortexul insular - pentru investigarea mecanismului specific.

Rezultate

1. Administrarea sistemică de KNT-127 și efectele asupra motilității intestinale  

• Șoarecii cVSDS au prezentat hipermotilitate intestinală, confirmată prin testul CMT.  
• Administrarea subcutanată a KNT-127 a redus acest efect la șoarecii cVSDS (p < 0.05), fără a influența motilitatea la șoarecii sănătoși.  

2. Administrarea de KNT-127 și efectele asupra durerii abdominale  

• În testul CHT, KNT-127 a redus comportamentele asociate durerii (sărituri) (p < 0.05), dar nu a influențat comportamentele asociate durerii ușoare (linsul blăniței).  

3. Implicarea SNC în efectele terapeutice ale KNT-127  

• Administrarea intracerebroventriculară (i.c.v.) de KNT-127 a redus atât hipermotilitatea intestinală, cât și hiperalgezia, confirmând că efectele agonistului sunt mediate de SNC.  
• Administrarea SNC80, un alt agonist selectiv al δ-receptorilor, a produs efecte similare.  
• Administrarea de naltrindol (un antagonist δ-receptor) a anulat efectele KNT-127, confirmând implicarea δ-receptorilor în reglarea motilității intestinale.

4. Rolul cortexului insular în ameliorarea simptomelor SCI-D  

• Microinfuzia de KNT-127 în cortexul insular a normalizat motilitatea intestinală într-un mod dependent de doză (p < 0.05).  
• Măsurătorile electrochimice au arătat că stresul cronic (cVSDS) crește transmisia glutamatergică în cortexul insular, iar KNT-127 suprimă acest efect.  

Concluzii

Acest studiu demonstrează că agoniștii receptorului opioid delta ameliorează simptomele SCI-D prin mecanisme care implică modularea SNC, în special la nivelul cortexului insular. Principalele descoperiri sunt:  

• KNT-127 reduce hipermotilitatea intestinală și durerea abdominală la șoarecii expuși la stres cronic social.  
• Efectele sunt mediate prin receptorii opioizi δ, iar blocarea acestora anulează beneficiile terapeutice.  
• Cortexul insular joacă un rol central, KNT-127 reducând activitatea glutamatergică excesivă în această regiune.  

Aceste rezultate sugerează că δ-receptorii sunt o nouă țintă terapeutică promițătoare pentru tratamentul SCI, oferind o alternativă la terapiile convenționale care vizează doar simptomele periferice.