Efectele pe termen lung ale chimioterapiei asupra celulelor normale din sânge

Chimioterapia reprezintă unul dintre pilonii tratamentului oncologic, fiind utilizată în aproximativ 30% dintre cazurile de cancer. Prin mecanisme care implică distrugerea ADN-ului celular, aceste tratamente afectează nu doar celulele maligne, ci și țesuturile sănătoase. În ultimele decenii, s-a constatat că chimioterapia poate determina efecte secundare persistente asupra organelor și crește riscul de malignități secundare, în special cancere hematologice.

Obiectivul studiului

Cercetători de la Institutul Wellcome Sanger, Universitatea din Cambridge, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust (CUH) și colaboratorii acestora au investigat impactul pe termen lung al chimioterapiei asupra genomului celulelor normale din sânge, cu scopul de a înțelege mai bine modul în care mutațiile induse contribuie la modificarea structurii clonale hematopoietice și la potențialele riscuri asociate.

Metodologie

Au fost analizate probe de sânge de la 23 de persoane expuse la diverse regimuri de chimioterapie și comparate cu probe de la 9 persoane sănătoase neexpuse. Studiul a inclus:

• Secvențierea întregului genom din colonii celulare unice de celule stem hematopoietice și progenitoare.
• Analiza mutațiilor somatice cumulative și a semnăturilor mutaționale caracteristice fiecărui agent chimioterapic.
• Reconstrucția arborilor filogenetici ai populațiilor celulare pentru a evalua impactul asupra arhitecturii clonale.

Rezultate principale

Creșterea sarcinii mutaționale

Majoritatea indivizilor expuși la chimioterapie au prezentat o încărcătură mutațională semnificativ crescută, cu până la 1.000 de mutații suplimentare față de așteptările normale pentru vârstă. În unele cazuri, sarcina mutațională era echivalentă cu cea observată la persoane de peste 80 de ani, chiar și la copii sau adulți tineri expuși la tratament.

Semnături mutaționale specifice agenților chimioterapici

Analiza detaliată a identificat opt semnături mutaționale distincte, prezente aproape exclusiv la pacienții tratați:

• SBSA, asociată cu procarbazina, cu impact pronunțat asupra celulelor stem hematopoietice.
• SBSF, caracteristică expunerii la agenți cu platină (cisplatină, carboplatină).
• Semnături individuale specifice agenților alkilanți (clorambucil, bendamustină, melfalan) și antimetabolitului 5-fluorouracil.

Semnăturile au fost similare cu cele identificate anterior în genomul cancerelor expuse la aceleași tratamente, confirmând mecanismul de inducere a mutațiilor prin leziuni ADN comune.

Modificări ale arhitecturii clonale hematopoietice

La persoanele investigate decenii după expunerea la chimioterapie, arborii filogenetici ai celulelor stem au evidențiat extinderi clonale mari cu mutații driver în gene implicate în răspunsul la leziuni ADN (ex. TP53, PPM1D). Această arhitectură clonă „îmbătrânită prematur”:

• Se aseamănă cu cea observată fiziologic la vârste avansate (>70 ani).
• A fost asociată în mod particular cu expunerea cumulativă la agenți alkilanți și cu durata lungă de supraviețuire post-tratament.
• Nu a fost observată la indivizi recent tratați, ceea ce sugerează că aceste expansiuni clonale necesită decenii pentru a deveni detectabile.

Diferențe între agenți chimioterapici

Compararea agenților din aceeași clasă a arătat diferențe notabile:

• Clorambucilul, bendamustina și melfalanul au indus încărcături mutaționale mult mai mari decât ciclofosfamida.
• Cisplatina și carboplatina au avut impact mai mare decât oxaliplatina asupra mutațiilor din celulele stem.
• Unele agenți (ex. topoisomeraza II inhibitori) nu au determinat creșteri clare ale mutațiilor, contrar așteptărilor.

Aceste diferențe pot reflecta variații subtile în tipurile de leziuni ADN induse sau în capacitatea de reparare a ADN-ului.

Implicatii clinice și discuții

Aceste constatări sugerează că:

• Mutațiile acumulate pot contribui la dezvoltarea malignităților secundare, infertilității și scăderii rezilienței țesuturilor normale.
• Selecția clonelor cu mutații în TP53 crește riscul de sindroame mielodisplazice și leucemii secundare.
• Există oportunitatea de a utiliza aceste date pentru a adapta regimurile terapeutice, alegând agenții cu profil mutațional mai favorabil acolo unde este posibil.

De exemplu, în pediatrie, procarbazina nu mai este utilizată din cauza riscului ridicat de cancer secundar și infertilitate.

Concluzii

Studiul demonstrează că chimioterapia determină creșteri semnificative și persistente ale sarcinii mutaționale în celulele stem hematopoietice și modifică arhitectura clonala în mod similar procesului de îmbătrânire fiziologică, dar cu un profil genetic distinct. Aceste date susțin necesitatea evaluării atente a riscurilor pe termen lung la alegerea regimurilor de chimioterapie și a monitorizării continue a pacienților supraviețuitori de cancer.