Genetica disfuncției erectile: conexiuni comune între metabolism, vasculatură și comportamente adictive

Un studiu publicat în Nature Communications propune o nouă perspectivă asupra disfuncției erectile, sugerând că această condiție nu este doar un rezultat vascular, ci o expresie genetică plurifactorială ce intersectează căile cardiometabolice, mecanismele dependentei și trăsăturile neurocomportamentale.

Context: de la patologie vasculară la arhitectură genetică complexă

Disfuncția erectilă (DE) afectează până la 30% dintre bărbații de peste 40 de ani, crescând progresiv odată cu vârsta. Insuficiența arterială și fluxul sanguin scăzut reprezintă cauzele cele mai frecvente, iar inhibitorii PDE5 rămân linia terapeutică standard. Totuși, o proporție importantă de pacienți nu răspunde la tratament, ceea ce indică existența unor determinanți biologici insuficient înțeleși.

Studiul a evaluat disfuncția erectilă prin prisma datelor biogenomice, cu scopul de a identifica variante genetice, corelații fenotipice și posibile noi ținte terapeutice. Pentru definirea cazurilor clinice, autorii au utilizat date din fișe electronice de sănătate (EHR) și prescrierea inhibitorilor PDE5, excluzând indivizii cu hipertensiune pulmonară pentru a evita confuzia terapeutică.

Metodologie genomică și cohortele analizate

Analiza a folosit baza All of Us, integrând 30.448 participanți de origine africană și 88.722 europeni. Definiția fenotipului EHR-DE s-a bazat pe istoricul medical electronic și prescrierea medicației pentru disfuncția erectilă.

Abordarea a inclus:

• Studii de asociere la nivelul întregului genom (GWAS) distincte pe grupuri ancestrale și o meta-analiză transversală
• Estimarea eredității polimorfismelor cu un singur nucleotid (SNP) (0,062 pentru setul meta-analizat)
• Corelații genetice cu 50 trăsături psiho-medicale
• Randomizare mendeliană pentru direcționalitatea asocierilor
• Scoruri de risc poligenic (PRS) și PheWAS pe SNP-ul conducător
• Studiu de asociere la nivelul întregului transcriptom (TWAS) pentru expresie genică predictivă

Rezultatele GWAS: loci noi, diferențe ancestrale și variantul central SIM1

Analiza europeană a identificat un locus semnificativ genome-wide (rs17185536 – cromozom 6, zonă non-codantă). Extinderea către meta-analize a evidențiat:

• 40 SNP-uri conducătoare în populația europeană
• 2 SNP-uri semnificative la africani, inclusiv rs55659406 (RABGAP1L)
• 51 SNP-uri identificate în analiza combinată trans-ancestrală

Cel mai frecvent și puternic semnal a provenit dintr-o regiune ce reglează expresia SIM1 – un factor de transcripție implicat în semnalizarea melanocortinică, homeostazia metabolică, controlul greutății și comportamentul sexual. Această convergență indică o integrare profundă între circuitele neuroendocrine, sistemul cardiovascular și răspunsurile sexuale.

Conexiuni genetice cu metabolismul, psihiatria și comportamentul

Regresia scorului de dezechilibru al legăturii regression a relevat corelații pozitive ale disfuncției erectile cu:

• depresie
• tulburare de utilizare a canabisului
• tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție
• diabet zaharat tip 2
• insuficiență cardiacă
• tulburare de stres post-traumatic
• număr crescut de parteneri sexuali și copii

Corelații negative au fost observate cu vârsta debutului fumatului și vârsta primului contact sexual. Deși unele relații pot reflecta biasul de accesare medicală, ansamblul sugerează o suprapunere genetică între disfuncția erectilă, vulnerabilitatea cardiometabolică și spectrul adictiv.

Direcționalitatea efectelor genetice: ce conduce ce?

Mendelian randomization a demonstrat relații bidirecționale pentru 14 trăsături. Influențele cauzale cele mai puternice au fost:

• disfuncție erectilă → diabet tip 2 și obezitate (efect cauzal direct)
• tulburarea prin opioide și canabis → disfuncție erectilă (efect direcțional puternic)

O analiză structurală latentă a plasat disfuncția erectilă pe două axe genetice majore:

• Factor adictiv-de risc, legat de consumul de substanțe și impulsivitate
• Factor cardiometabolic, integrând vascularizația, metabolismul și funcția sexuală

Gene prioritare, căi funcționale și potențiale terapii

TWAS a identificat nouă gene candidate, cu CTNNB1 (β-catenina) drept cel mai puternic semnal, cu expresie negativă în amigdală. Această descoperire orientează cercetarea spre interacțiunea dintre plasticitatea sinaptică, vascularizație și comportament sexual.

Analiza de repoziționare medicamentoasă a evidențiat compuși cu potențial terapeutic, printre care sulindac, inhibitor PDE5 și supresor β-catenină, sugerând o oportunitate translatională pentru terapii combinate ce țintesc simultan fluxul sanguin și semnalizarea moleculară.

Concluzii

Disfuncția erectilă este un fenotip genetic complex, configurat de interacțiunea dintre metabolism, rețele vasculare, vulnerabilitate psihiatrică și comportament adictiv. Cel mai robust semnal genetic se concentrează pe zona de reglare SIM1, susținând rolul central al căilor melanocortinice și β-cateninice.

Rezultatele justifică extinderea cercetării către cohorte multi-etnice mai mari, fenotipuri clinice detaliate și modele terapeutice distincte pentru pacienții non-respondenți la inhibitorii PDE5. O înțelegere genomică profundă poate transforma abordarea terapeutică, orientând medicina de la tratament simptomatic la intervenție moleculară țintită.