Melanomul și rezistența la imunoterapie: un nou mecanism genomic explică recurențele tumorale

Un studiu realizat de cercetătorii de la UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center, publicat pe 31 octombrie 2025 în revista Immunity, a identificat un mecanism esențial prin care melanomul – cea mai agresivă formă de cancer cutanat – dezvoltă rezistență la imunoterapie. Echipa condusă de Dr. Roger Lo, profesor de medicină, dermatologie și farmacologie moleculară la David Geffen School of Medicine, a demonstrat că evoluția genomică a melanomului implică apariția unor variații în numărul de copii ale genelor (copy-number variants), care permit celulelor tumorale să evite moartea celulară indusă de sistemul imunitar.

Context

Imunoterapia bazată pe inhibitori ai punctelor de control imun reprezintă una dintre cele mai importante descoperiri din oncologia modernă, reușind să reactiveze celulele T citotoxice împotriva tumorilor. Cu toate acestea, între 40% și 60% dintre pacienții cu melanom care răspund inițial la tratament dezvoltă ulterior rezistență și recurență tumorală, uneori după luni sau chiar ani de remisiune.
Până în prezent, majoritatea cercetărilor s-au concentrat pe mutațiile punctiforme – modificări genetice de mică amploare – care contribuie la rezistență. Studiul UCLA extinde această perspectivă, arătând că mutațiile genomice la scară largă, prin pierderea sau amplificarea unor regiuni întregi de ADN, pot reprezenta un mecanism mult mai eficient prin care celulele maligne scapă de supravegherea imună.

Despre studiul actual

Cercetătorii au analizat mostre tumorale obținute de la pacienți cu melanom înainte și după apariția recurenței, în urma tratamentului cu inhibitori ai punctelor de control imun. De asemenea, au examinat probe provenite din intervenții chirurgicale urmate de terapie adjuvantă și biopsii efectuate la momentul reapariției bolii.
Analiza datelor a fost combinată cu:

• rezultate din studii de screening publicate anterior, care au definit genele implicate în rezistența la imunoterapie;

• modele celulare și modele animale (de șoarece) dezvoltate la UCLA, menite să evalueze mecanismele de evaziune apoptotică.

Prin secvențiere la nivel unicelular (single-cell whole-genome sequencing), echipa a descoperit că o parte dintre aceste modificări genetice erau deja prezente în subclone tumorale minoritare înainte de inițierea tratamentului. Aceste subpopulații rezistente, deși inițial rare, devin dominante în timp, pe măsură ce selecția naturală indusă de terapie favorizează supraviețuirea lor.

Rezultate

Rezultatele au arătat că tumorile recidivate conțin variații de număr de copii (copy-number variants) ce afectează multiple gene implicate în moartea celulară programată (apoptoză).

• Aceste variații genetice includ ștergeri ale genelor pro-apoptotice și amplificări ale celor anti-apoptotice.

• Efectul cumulativ este o scădere a sensibilității tumorale la atacul imun, permițând celulelor canceroase să supraviețuiască și să regenereze masa tumorală.

Pentru a testa dacă tumorile pot fi re-sensibilizate la imunoterapie, echipa UCLA a utilizat medicamente pro-apoptotice menite să scadă pragul de activare al morții celulare.

• În culturi celulare și modele murine, scăderea acestui prag a permis celulelor T citotoxice să inducă din nou apoptoza celulelor tumorale.

• Într-un model de melanom la șoarece, adăugarea unui agent pro-apoptotic după răspunsul inițial la imunoterapie a prevenit recurența tumorală.

Potrivit autorilor, această strategie ar putea fi aplicată preventiv – prin combinarea imunoterapiei cu tratamente care favorizează moartea celulară – pentru a întări răspunsul antitumoral și a prelungi remisiunea clinică.

Implicații și perspective

Studiul evidențiază importanța monitorizării evoluției tumorale la nivel unicelular, întrucât modificările genetice preexistente pot dicta evoluția ulterioară a bolii. Pentru unii pacienți, strategia de „monitorizare pasivă” în perioada de remisie ar putea fi ineficientă, deoarece subclonele rezistente pot fi deja prezente.

Echipa de la UCLA intenționează să extindă cercetarea prin:

• includerea unui număr mai mare de pacienți;

• dezvoltarea de modele experimentale suplimentare;

• aplicarea unor tehnici genomice complementare;

• conceperea unui studiu clinic care să testeze dacă farmacoterapia pro-apoptotică poate reduce rata de recurență la pacienții tratați cu imunoterapie.

Concluzii

Descoperirile publicate în Immunity oferă o nouă perspectivă asupra dinamicii evolutive a melanomului și asupra modului în care modificările genomice de amploare pot contribui la apariția rezistenței.
Potrivit Dr. Roger Lo, intervenția timpurie asupra celulelor tumorale rezistente incipiente ar putea extinde durabilitatea eficienței imunoterapiei, transformând o boală agresivă într-una cu control pe termen lung.

Studiul, intitulat “Genomic copy-number variants drive apoptotic evasion underlying acquired resistance to immune checkpoint inhibitors”, a fost realizat de Mingming Wu, Shiyue (Sabrina) Yang, Zhentao Yang, Jian Fan, alături de colaboratori din cadrul Vanderbilt-Ingram Cancer Center și California Pacific Medical Center.
Cercetarea a fost finanțată de National Institutes of Health, V Foundation for Cancer Research, Melanoma Research Alliance și Melanoma Research Foundation.