Metformina și dinamica metalelor în sânge: un nou mecanism potențial de acțiune

Un studiu publicat în BMJ Open Diabetes Research & Care de o echipă de cercetători japonezi de la Universitatea Kobe explorează legătura dintre tratamentul cu metformină și modificările nivelurilor serice de cupru, fier și zinc la persoane cu Diabet zaharat de tip 2. Lucrarea oferă perspective noi asupra rolului potențial al activității de chelare a metalelor exercitată de metformină în efectele sale clinice.
Deși metformina este utilizată de peste 60 de ani, mecanismele moleculare ale efectului său hipoglicemiant nu sunt complet elucidate. Acțiunea principală este inhibarea gluconeogenezei hepatice prin influențarea lanțului respirator mitocondrial. În paralel, metformina are efecte pleiotrope: antiinflamatorii, antiaterosclerotice, antitumorale și antiobezitate. Un mecanism potențial implicat în aceste efecte este chelarea metalelor tranziționale precum cuprul și fierul.

Studiile preclinice sugerează că această activitate de chelare ar putea influența funcția mitocondrială, activarea macrofagelor și căi de semnalizare celulare, însă dovezile clinice directe privind impactul asupra homeostaziei metalelor la oameni lipseau până în prezent.

Despre studiu

Desig

Studiul a fost realizat între august 2022 și decembrie 2023 la Spitalul Universitar Kobe, într-un format observațional, transversal. Au fost incluși 189 de pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2, dintre care 93 erau tratați cu metformină de cel puțin 6 luni, iar 96 nu utilizaseră deloc metformină în această perioadă.

Criteriile de excludere au inclus: administrarea de suplimente cu fier, zinc, vitamina B12 sau acid folic, anemie, afecțiuni malabsorbtive, insuficiență renală severă, ciroză hepatică și neoplazii.

Parametri analizați

• Concentrații serice de: cupru, fier, zinc, ceruloplasmină, feritină, transferrină, capacitate nesaturată de legare a fierului (UIBC), vitamina B12, homocisteină și cobalt.
• Instrumente analitice: metode colorimetrice, imunoturbidimetrie, spectrometrie de masă ICP-MS, electrochemiluminiscență.
• Analize statistice: teste t sau Mann-Whitney, regresii liniare multiple, analize de sensibilitate și subgrupuri.

Rezultate

Caracteristicile participanților

Nu au existat diferențe semnificative între grupuri privind vârsta (mediana 67 vs 68.5 ani) sau sexul. Doza mediană de metformină a fost de 1.500 mg/zi. Participanții tratați cu metformină au prezentat un volum eritrocitar mediu ușor mai scăzut.

Diferențe în nivelurile de metale

• Cupru seric: semnificativ mai scăzut în grupul metformină (16,0 vs 17,8 µmol/L, p<0,001).
• Ceruloplasmină: mai scăzută la utilizatorii de metformină.
• Fier: mai scăzut în grupul metformină (16,3 vs 17,3 µmol/L, p=0,02).
• Feritină: semnificativ redusă (66,1 vs 107,5 µg/L, p<0,001).
• UIBC și transferrina: crescute în grupul metformină.
• Saturația transferrinei: semnificativ mai mică (26,7% vs 31,0%, p<0,001).
• Zinc: mai ridicat în grupul metformină (13,3 vs 12,5 µmol/L, p=0,01).

Vitamina B12 și cobalt

Nivelurile de vitamina B12 au fost semnificativ mai scăzute la utilizatorii de metformină, iar homocisteina a fost mai crescută. Nivelul cobaltului a fost sub limita de detecție la 38% dintre participanți, fără diferențe semnificative între grupuri pentru probele măsurabile.

Analize de regresie

Utilizarea metforminei a fost identificată ca factor independent asociat cu scăderea nivelului seric de cupru și fier. În cazul fierului, nivelul de zinc a fost de asemenea un predictor independent. Zincul nu a fost influențat în mod semnificativ de metformină în toate analizele, dar a fost mai crescut la bărbații din grupul metformină.

Interpretare

Studiul oferă dovezi clinice solide că activitatea de chelare a cuprului de către metformină contribuie la reducerea nivelului seric de cupru, ceea ce ar putea avea implicații pentru efectele sale antiinflamatorii și anticancerigene. Mai mult, asocierea cu deficit de fier latent este susținută de multiple măsurători consistente.

În mod interesant, nivelul crescut de zinc la utilizatorii de metformină ar putea reflecta o compensare indirectă legată de scăderea cuprului, însă mecanismul exact rămâne incert. De asemenea, deficiența de vitamina B12 observată frecvent la utilizatorii de metformină pare să fie legată de chelarea cobaltului, un element esențial al structurii vitaminei B12.

Implicațiile terapeutice sunt notabile: nivelurile serice de metale ar putea reprezenta markeri ai răspunsului la tratament sau ai efectelor secundare ale metforminei. În plus, diferențele față de medicamente noi, precum imeglimina (care nu leagă metale), ar putea orienta alegerea terapeutică în viitor.

Concluzie

Acest studiu extinde înțelegerea mecanismelor de acțiune ale metforminei, arătând că tratamentul este asociat cu scăderea cuprului și fierului seric și cu creșterea zincului. Aceste modificări pot contribui la efectele metabolice și pleiotrope ale medicamentului. Studiile viitoare ar trebui să exploreze implicațiile clinice ale acestor modificări și să compare metformina cu alte tratamente antidiabetice cu profil farmacologic diferit.