O abordare integrativă în înțelegerea bolii inflamatorii intestinale: microbiomul, metabolomul și biomarkerii imunologici

Boala inflamatorie intestinală (BII), care include colita ulcerativă și boala Crohn, este o afecțiune cronică a tractului gastrointestinal, asociată cu simptome debilitante și complicații sistemice. Un nou studiu de revizuire propune o abordare integrativă pentru înțelegerea acestei boli, punând accent pe interacțiunea dintre microbiomul intestinal, metabolom și biomarkerii imunologici. Obiectivul lucrării publicate în Journal of Translational Gastroenterology este de a evidenția modul în care modificările microbiotei și metaboliților intestinali influențează răspunsurile imune, contribuind la inițierea și perpetuarea inflamației intestinale cronice.
În ultimele decenii, incidența globală a BII a crescut semnificativ, fiind influențată de factori genetici, de mediu și de stil de viață. Numărul de cazuri la nivel mondial a crescut de la 3,3 milioane în 1990 la 4,9 milioane în 2019. Riscul este crescut la persoanele cu istoric familial, iar formele severe sunt mai frecvente la vârstnici. În plus, costurile economice și sociale ale bolii sunt considerabile, afectând calitatea vieții pacienților.

Diagnosticul se bazează în principal pe endoscopie, dar metodele actuale, deși îmbunătățite prin inteligență artificială, endocitoscopie și imagistică moleculară, rămân invazive. Astfel, identificarea de biomarkeri neinvazivi, proveniți din microbiom, metabolom și sistemul imun, devine o prioritate în cercetarea translatională.

Despre studiu

Această revizuire sistematizează datele existente privind modificările caracteristice în microbiomul intestinal, profilul metabolomic și semnăturile imunologice ale pacienților cu BII. Sunt analizate mecanismele prin care disbioza microbiană și alterările metabolice declanșează sau amplifică inflamația intestinală, dar și potențialul acestor biomarkeri de a ghida diagnosticul, prognosticul și tratamentul personalizat.

Studiul propune un cadru conceptual în care cele trei tipuri de biomarkeri interacționează dinamic: modificările microbiotei determină variații în compoziția metabolomică, care la rândul lor modulează răspunsurile imune, perpetuând ciclul inflamator.

Rezultate

Microbiomul intestinal în BII

Pacienții cu BII prezintă o scădere a diversității bacteriene (atât alfa, cât și beta diversitate), însoțită de reducerea bacteriilor benefice, precum Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium, Lactobacillus, și creșterea tulpinilor patogene: Escherichia coli, Campylobacter, Fusobacterium nucleatum, Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis.

Aceste modificări sunt însoțite de:

• Reducerea acizilor grași volatili (SCFA), în special butiratul, cu efecte negative asupra celulelor T reglatoare și a integrității mucoasei intestinale.
• Creșterea LPS (lipopolizaharide) din bacteriile Gram-negative, cu efect proinflamator și activare a căii NF-κB.

Metabolomul: un profil al inflamației intestinale

Profilul metabolomic al pacienților cu BII se caracterizează prin:

• Scăderea SCFA, TCA (intermediari ai ciclului Krebs), acizi biliari secundari și butirat.
• Alterări în metabolismul triptofanului și al aminoacizilor, sugerând o implicare a disbiozei în reducerea metabolizării acestora.
• Creșteri în metaboliți proinflamatori, precum TMAO și lactatul, în special în boala Crohn activă.

Metabolomul fecal s-a dovedit deosebit de informativ, oferind diferențiere între formele colită ulcerativă și boala Crohn, dar și între pacienți cu boală activă versus în remisiune.

Biomarkeri imunologici: între diagnostic și predicția răspunsului la tratament

Inflamația cronică în BII este susținută de o rețea complexă de citokine și celule imune. Printre biomarkerii relevanți se numără:

• IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α – crescute în fazele active ale bolii.
• OSM (Oncostatin M) – asociat cu formele refractare și lipsa răspunsului la anti-TNF.
• CXCL9, CXCL10, CXCL11 – corelate cu inflamația și abundența bacteriilor patogene.
• Anti-Saccharomyces cerevisiae și anticorpi p-ANCA – utili în diferențierea colită ulcerativă vs boala Crohn.

Analiza imunofenotipurilor celulare a arătat prezența unor subpopulații imune distincte între colita ulcerativă și boala Crohn, sugerând potențialul acestor semnături pentru stratificarea pacienților.

Veziculele extracelulare: mesageri ai inflamației

Veziculele extracelulare, eliberate de celule epiteliale, imune și chiar microbiom, transportă proteine, ARN, lipide și metaboliți, influențând semnificativ:

• Reactivitatea imună prin activarea macrofagelor și limfocitelor.
• Restabilirea barierei mucoasei și reechilibrarea microbiotei.
• Diagnosticarea bolii – proteine precum ANXA1 și PSMA7 au fost identificate în veziculele extracelulare ale pacienților cu BII, cu nivele diferite în remisiune vs boală activă.

Viromul și micobiomul intestinal: participanți subestimați

Viromul intestinal este modificat semnificativ în BII, cu creșteri ale virusurilor din familiile Retroviridae, Myoviridae, Siphoviridae și scăderea crASS-like și Quimbyviridae. Acestea pot infecta bacterii comensale, perturbând indirect echilibrul microbiomului. Micobiomul intestinal, dominat în mod normal de Saccharomyces, este înlocuit în BII de specii proinflamatorii, precum Candida albicans, Malassezia și Aspergillus, favorizând producția de IL-17 și IL-23.

Integrarea celor trei dimensiuni: un model pentru patogeneză și tratament

Exemplul F. prausnitzii ilustrează perfect interconexiunile: scăderea acestei bacterii → reducerea butiratului → dezechilibru Th17/Treg → activarea căii IL-6/STAT3/IL-17 → inflamație cronică.

Această dinamică tripartită oferă un cadru promițător pentru definirea unor paneluri multimodale de biomarkeri ce pot prezice evoluția bolii, răspunsul la terapie și riscul de recădere.

Avansuri în inteligența artificială și învățare automată

Inteligența artificială (AI) și machine learning (ML) sunt din ce în ce mai utilizate în BII pentru:

• Predicția răspunsului la tratamente biologice.
• Analiza datelor omice complexe pentru identificarea de semnături specifice de pacient.
• Crearea de scoruri de risc microbiomic bazate pe profilul bacterian al rudelor de gradul I.

Integrarea acestor tehnologii cu date clinice, microbiomice și imunologice deschide calea către medicina personalizată în BII.

Concluzii

Această sinteză subliniază că BII nu este o simplă boală inflamatorie intestinală, ci o tulburare complexă, rezultatul interacțiunilor dintre disbioza microbiană, dezechilibrele metabolice și dereglările imune. Deși biomarkerii identificați până în prezent sunt promițători, lipsa unor standarde și variațiile metodologice limitează aplicabilitatea lor clinică universală.

Validarea acestor biomarkeri prin studii longitudinale, pe cohorte diverse și bine caracterizate, va fi esențială pentru a transforma această cunoaștere într-un instrument clinic robust. O astfel de abordare integrativă, combinată cu instrumentele AI, are potențialul de a revoluționa diagnosticul, tratamentul și monitorizarea bolii inflamatorii intestinale.