O nouă descoperire a mutației KRAS deschide calea către terapii țintite pentru cancerul de colon

Cancerul colorectal este una dintre cele mai frecvente malignități la nivel global, cu mutații ale genei KRAS detectate în aproximativ 45% dintre cazuri. Printre cele mai comune variante se numără G12D, G12V și G13D, fiecare prezentând caracteristici biologice distincte. Studiul de față evidențiază o vulnerabilitate metabolică specifică mutației KRAS G12V, prin dependența crescută de enzima ACSS2, esențială pentru conversia acetatului în acetil-CoA și pentru susținerea lipogenezei în celulele tumorale.

Context și obiective

Mutațiile activatoare ale KRAS afectează echilibrul între formele active și inactive ale proteinei RAS, conducând la activarea permanentă a căilor de semnalizare MAPK și PI3K-AKT. Tot mai multe dovezi sugerează că mutațiile KRAS nu sunt echivalente din punct de vedere funcțional, fiecare alelă influențând distinct semnalizarea celulară, metabolismul și răspunsul la terapie. În acest context, studiul actual a analizat impactul mutației KRAS G12V asupra metabolismului lipidic, utilizării acetatului și sensibilității la inhibitori ai căii MAPK, cu accent pe rolul enzimei ACSS2.

Model experimental și abordare metodologică

Folosind linii celulare izogenice de epiteliu colonic de șoarece (Apc−/−) modificate genetic pentru a exprima diverse mutații KRAS (G12D, G12V, G12R, G13D), cercetătorii au evaluat:

• semnalizarea downstream (MAPK, PI3K-AKT, mTORC1)
• profiluri transcriptomice și proteomice
• nivelurile de colesterol intracelular și utilizarea acetatului
• senzitivitatea la inhibitori ai MEK și ACSS2
• formarea tumorilor in vivo prin xenogrefe la șoarece

Rezultate principale

1. Activitate diferențiată a KRAS și a căilor de semnalizare

Mutația KRAS G12V a determinat un profil distinct de activare a căilor PI3K și MAPK. Deși G12V nu a prezentat cea mai mare cantitate de KRAS activ (GTP-bound), a arătat sensibilitate redusă la inhibitori ai MEK și AKT comparativ cu celelalte mutații.

2. Activare crescută a căii mTORC1 și a biosintezei colesterolului

Analizele transcriptomice și proteomice au indicat o activare semnificativă a căii mTORC1 și a genelor implicate în homeostazia colesterolului în celulele KRAS G12V. Translocarea nucleară a SREBP1 a fost mai intensă, favorizând lipogeneza.

3. Dependență crescută de ACSS2 și de utilizarea acetatului

Celulele KRAS G12V au exprimat niveluri ridicate de ACSS2 și au încorporat semnificativ mai mult acetat în acetil-CoA citosolic (25% din carbonii acil derivați din acetat), comparativ cu alte mutații (5–12%). Knockout-ul ACSS2 a redus dramatic colesterolul intracelular doar în celulele G12V, indicând o dependență unică de această enzimă.

4. Acetilarea dependentă de ACSS2 a proteinei RAPTOR

ACSS2 a contribuit la acetilarea proteinei RAPTOR, componentă cheie a complexului mTORC1. Această modificare post-translațională poate potența semnalizarea mTOR și lipogeneza, oferind un mecanism prin care ACSS2 susține proliferarea în G12V.

5. Sensibilitate crescută la inhibarea combinată ACSS2 + MEK

Inhibarea simultană a ACSS2 și MEK a determinat un efect sinergic în reducerea viabilității celulelor KRAS G12V, dar nu și în alte mutante. ACSS2 a fost implicată în menținerea colesterolului și a semnalizării mTORC1 în ciuda inhibării MEK.

6. Dependența de ACSS2 în modele in vivo

Celulele KRAS G12V cu knock-out ACSS2 nu au reușit să formeze tumori stabile la șoareci. Tratamentul cu inhibitori ai ACSS2 a stopat creșterea tumorilor G12V, iar combinarea cu trametinib a amplificat efectul antitumoral, sugerând că ACSS2 este esențial pentru inițierea și menținerea acestor tumori.

Implicații și concluzii

• Mutația KRAS G12V conferă o vulnerabilitate metabolică prin dependența de ACSS2, exploatabilă terapeutic.
• ACSS2 susține lipogeneza și semnalizarea mTORC1 în aceste celule prin generarea de acetil-CoA din acetat.
• Inhibarea ACSS2 sensibilizează aceste tumori la MEK inhibitori și poate preveni progresia adenomului spre carcinom.
• Studiul susține dezvoltarea de terapii personalizate, direcționate către alele specifice KRAS, în cancerul colorectal.

În ansamblu, aceste date consolidează ideea că nu toate mutațiile KRAS au comportament biologic identic, iar exploatarea diferențelor metabolice ale acestor variante ar putea revoluționa strategiile terapeutice pentru cancerul colorectal.