O nouă peptidă vizează cauzele principale ale convulsiilor recurente

Epilepsia este o afecțiune neurologică cronică frecventă, caracterizată prin crize recurente neprovocate, cu impact major asupra calității vieții. În ciuda disponibilității medicamentelor anticonvulsivante, aproximativ 30–40 % dintre pacienți dezvoltă epilepsie farmacorezistentă. Majoritatea terapiilor actuale acționează predominant asupra excitabilității neuronale, fără a interveni asupra mecanismelor patogenice care susțin epileptogeneza și progresia bolii. În acest context, stresul oxidativ și neuroinflamația sunt recunoscute drept motoare centrale ale epilepsiei, formând un cerc vicios care întreține hiperexcitabilitatea neuronală, moartea neuronală și deteriorarea cognitivă.

Idei principale

• Studiul evaluează pentru prima dată efectele peptidei tioredoxin-mimetice TXM-CB3 în modele experimentale de epilepsie.
• CB3 reduce stresul oxidativ și expresia citokinelor proinflamatorii în modele in vitro de activitate epileptiformă.
• Administrarea precoce după status epilepticus inhibă epileptogeneza, reduce frecvența crizelor și protejează neuronii hipocampici.
• CB3 îmbunătățește comportamentele anxioase și memoria spațială în fazele timpurii ale bolii.
• În epilepsia cronică, CB3 reduce semnificativ povara crizelor, cu efecte persistente după întreruperea tratamentului.

Context

Dezechilibrul redox și inflamația cronică joacă un rol esențial în epileptogeneză. Supraproducția speciilor reactive de oxigen determină disfuncție mitocondrială, peroxidare lipidică și leziuni ADN, amplificând excitabilitatea neuronală. În paralel, citokinele proinflamatorii precum interleukina-6 (IL-6), interleukina-1 beta (IL-1β) și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) alterează transmisia sinaptică și integritatea barierei hemato-encefalice.

Sistemul tioredoxin reductază/tioredoxin (TrxR/Trx) este un regulator-cheie al homeostaziei redox și al inflamației neuronale. Peptidele tioredoxin-mimetice au fost dezvoltate pentru a reproduce aceste funcții protective, iar CB3 (Ac-Cys-Pro-Cys-NH2) s-a dovedit anterior eficient în reducerea inflamației, stresului oxidativ și declinului cognitiv în alte patologii neurologice. Totuși, rolul său în epilepsie nu fusese explorat până în prezent.

Despre studiu

Studiul publicat în Redox Biology a investigat efectele CB3 în modele in vitro și in vivo de epilepsie de lob temporal. Cercetarea a urmărit trei obiective principale:

• Evaluarea modulației stresului oxidativ și a răspunsului inflamator în culturi neuronale expuse la activitate epileptiformă.
• Determinarea efectelor antiepileptogene ale administrării precoce de CB3 după status epilepticus indus chimic.
• Analiza eficienței CB3 în epilepsia cronică deja instalată.

Modelele in vitro au utilizat culturi corticale primare expuse la condiții cu magneziu scăzut, iar stresul oxidativ a fost evaluat prin fluorescență cu dihidroetidiu. Expresia genică a citokinelor a fost analizată prin reacție de polimerizare în lanț în timp real.

Modelele in vivo au implicat șobolani Sprague–Dawley la care status epilepticus a fost indus cu acid kainic, urmat de monitorizare electroencefalografică continuă. CB3 a fost administrat intraperitoneal timp de două săptămâni, fie imediat după status epilepticus, fie în faza cronică a epilepsiei.

Rezultate

Efecte asupra stresului oxidativ și inflamației
În culturile neuronale, activitatea epileptiformă a crescut rapid stresul oxidativ și expresia citokinelor proinflamatorii. Pretretamentul cu CB3 a redus semnificativ activitatea oxidativă într-un mod dependent de doză și a inhibat expresia IL-6, IL-1β și TNF-α, concomitent cu creșterea citokinei antiinflamatorii IL-10.

Inhibarea epileptogenezei
Administrarea precoce de CB3 după status epilepticus a determinat:

• Reducerea marcată și susținută a frecvenței crizelor spontane.
• Întârzierea apariției primei crize.
• Scăderea duratei și a poverii cumulative a crizelor.

Animalele tratate au prezentat o probabilitate semnificativ mai mare de a rămâne fără crize pe parcursul perioadei de monitorizare de 12 săptămâni.

Protecție neuronală și efecte cognitive
CB3 a redus leziunile oxidative ale ADN-ului neuronal și a limitat pierderea neuronală în regiunile CA1 și CA3 ale hipocampului. Aceste efecte structurale au fost însoțite de:

• Reducerea comportamentului anxios.
• Menținerea activității locomotorii.
• Îmbunătățirea memoriei de lucru spațiale în testul T-maze.

Efecte în epilepsia cronică
La animalele cu epilepsie deja instalată, CB3 a redus frecvența crizelor cu peste 60 %, cu efecte persistente după întreruperea tratamentului. Deși nu a reversat deficitele cognitive stabilite, CB3 a atenuat comportamentele anxioase, sugerând un beneficiu funcțional parțial chiar și în stadiile avansate ale bolii.

Interpretare

Rezultatele indică faptul că CB3 acționează asupra proceselor fundamentale care susțin epileptogeneza, nu doar asupra excitabilității neuronale. Prin modularea simultană a stresului oxidativ și a inflamației, CB3 se diferențiază de medicamentele antiseizură clasice, care necesită administrare continuă și pot deveni ineficiente în timp.

Protecția neuronală și efectele comportamentale observate sugerează un potențial modificator de boală, mai ales atunci când tratamentul este inițiat precoce. În epilepsia cronică, beneficiile sunt mai limitate la controlul crizelor și anxietății, reflectând probabil caracterul ireversibil al leziunilor neuronale tardive.

Limitări

• Evaluarea stresului oxidativ s-a bazat pe metode fluorescente, cu specificitate limitată.
• Studiul a inclus doar animale de sex masculin.
• Nu au fost analizate efecte acute anticonvulsivante sau combinații cu medicamente antiseizură standard.

Concluzii

Peptida tioredoxin-mimetică TXM-CB3 reduce povara crizelor, protejează neuronii hipocampici și atenuează unele manifestări comportamentale asociate epilepsiei, atât în fazele timpurii, cât și în cele cronice ale bolii. Prin țintirea mecanismelor patogenice de bază, CB3 reprezintă o strategie terapeutică distinctă, cu potențial modificator de boală, care merită validare suplimentară și explorare în vederea translației clinice.