O surpriză psihedelică: DMT ajută creierul să se vindece după un accident vascular cerebral

Accidentul vascular cerebral reprezintă una dintre cele mai devastatoare afecțiuni neurologice, având consecințe severe asupra pacienților și societății. În ciuda progreselor majore în înțelegerea mecanismelor ischemiei cerebrale, niciun agent neuroprotector nu a fost implementat cu succes în practica clinică. În ultimii ani, cercetările s-au concentrat pe rolul barierei hematoencefalice (BHE) și pe modul în care deteriorarea acesteia amplifică neuroinflamația, edemul cerebral și moartea neuronală.
Un interes crescând s-a îndreptat spre N,N-dimetiltriptamina (DMT), o moleculă endogenă cu efecte complexe asupra sistemului nervos central, cunoscută pentru interacțiunea sa cu receptorii sigma-1. Această interacțiune modulează funcțiile mitocondriale, supraviețuirea celulară și procesele inflamatorii. Cercetările anterioare au demonstrat că DMT reduce volumul infarctului cerebral și îmbunătățește recuperarea funcțională în modele animale, iar aceste rezultate au dus la inițierea unor studii clinice de fază I și II privind utilizarea sa în tratamentul accidentului vascular cerebral acut.

Patogeneza accidentului vascular cerebral ischemic implică o rețea complexă de interacțiuni între neuronii, celulele endoteliale, astrocite, pericite și microglie. După ischemie, activarea acestor celule duce la producerea de citokine proinflamatorii, alterarea permeabilității BHE și extravazarea proteinelor plasmatice în parenchimul cerebral. Acest proces declanșează un cerc vicios de inflamație, edem și lezare neuronală secundară.

Tratamentele actuale - tromboliza intravenoasă și trombectomia endovasculară - sunt limitate temporal și aplicabile doar unui procent redus de pacienți. În acest context, moleculele capabile să stabilizeze BHE și să reducă inflamația post-ischemică reprezintă o direcție promițătoare pentru neuroprotecție.

Despre studiu

Studiul publicat în Science Advances a fost realizat pe un model de ocluziune tranzitorie a arterei cerebrale medii (tMCAO) la șobolani și pe un model in vitro de barieră hematoencefalică cocultivată cu celule endoteliale, pericite și astrocite. Obiectivul a fost investigarea efectelor DMT asupra integrității BHE, a inflamației și a leziunilor ischemice, precum și mecanismul de acțiune dependent de receptorii sigma-1.

În modelul animal, șobolanii au fost supuși unei ischemii de 1 oră urmată de 24 de ore de reperfuzie, fiind ulterior tratați cu DMT, cu sau fără antagonistul sigma-1 BD1063. Integritatea BHE a fost evaluată prin extravazarea albuminei marcate cu FITC, histologie Nissl și imagistică prin rezonanță magnetică (IRM). În paralel, s-au efectuat analize metabolice, imunohistochimice și transcriptomice pentru a identifica modificările moleculare induse de tratament.

Rezultate

DMT reduce volumul infarctului și edemul cerebral

Tratamentul cu DMT a condus la o reducere semnificativă a volumului infarctului și a edemului cerebral comparativ cu grupul netratat. Efectele au fost confirmate prin IRM și s-au dovedit dependente parțial de receptorul sigma-1, întrucât BD1063 a antagonizat reducerea leziunilor. Fluorescența albuminei FITC a arătat o scădere marcantă a extravazării plasmatice în creier și lichidul cefalorahidian, indicând o protecție a BHE.

DMT menține integritatea joncțiunilor strânse ale BHE

Analizele imunohistochimice au arătat că DMT previne pierderea proteinei de joncțiune strânsă claudina-5 (CLDN5), o componentă esențială a BHE. În absența tratamentului, ischemia a redus intensitatea CLDN5 și a crescut expresia aquaporinei-4 (AQP4), marker al edemului astrocitar. DMT a restabilit expresia CLDN5 și a inhibat supraexpresia AQP4, efecte care au fost neutralizate de BD1063.

În plus, nivelurile serice ale markerilor de lezare a BHE - CLDN5, MMP9 și GFAP - au fost semnificativ reduse la animalele tratate cu DMT, sugerând un rol protector asupra unității neurovasculare.

Efecte antiinflamatorii și reglarea expresiei genice

Analiza transcriptomică (MACE-seq) a celulelor endoteliale cerebrale a arătat că ischemia modifică expresia a peste 2.000 de gene implicate în stresul oxidativ și remodelarea matricei extracelulare. DMT a avut un efect selectiv, reducând expresia genelor proinflamatorii Gbp2 și Cuedc2 și crescând expresia genelor cu rol antiinflamator (Lrrc14, Gdf15) și metabolic (Insig1, Flcn).

În cocultura BBB, DMT a suprimat secreția de citokine proinflamatorii - TNF-α, IL-1β și IL-6 - în ambele compartimente (luminal și abluminal), în timp ce nivelul IL-10, o citokină antiinflamatoare, a rămas stabil. Antagonistul BD1063 a anulat efectul protector al DMT asupra acestor citokine, confirmând implicarea receptorului sigma-1.

DMT modulează răspunsul imun periferic

În serul șobolanilor cu accident vascular cerebral, DMT a redus semnificativ concentrațiile TNF-α, IL-1β, IL-6, CXCL-1 și CXCL-10 și a crescut IL-10 și factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF). Aceste modificări reflectă o reorientare a profilului imun către un fenotip antiinflamator și neuroprotector. Analiza celulelor mononucleare din sângele periferic a confirmat reducerea expresiei genelor inflamatorii Il-6, Tnfα, Cxcl-1 și Cxcl-10, susținând rolul DMT în reglarea imunității sistemice post-ischemice.

DMT limitează activarea microgliei

Microglia, principala celulă imună rezidentă a creierului, își schimbă morfologia după ischemie, adoptând o formă mai puțin ramificată și proinflamatorie. În grupul tratat cu DMT, microglia a menținut o morfologie ramificată și homeostatică, asociată cu activitate neuroprotectoare. Această adaptare morfologică a fost blocată de BD1063, confirmând implicarea receptorilor sigma-1 în efectul protector al DMT.

Interpretare

Rezultatele studiului evidențiază DMT ca un agent cu proprietăți neuroprotectoare complexe care acționează simultan asupra BHE, sistemului imun central și periferic. Prin reducerea edemului, menținerea joncțiunilor strânse și suprimarea inflamației, DMT limitează extinderea leziunilor ischemice și favorizează recuperarea funcțională. Interesant este faptul că efectele sale sunt parțial dependente de receptorii sigma-1, dar și de alte căi complementare.

Stabilizarea BHE reprezintă o țintă terapeutică promițătoare, iar DMT oferă o combinație unică de neuroprotecție, imunomodulare și protecție vasculară. Aceste proprietăți pot face din DMT sau din alți agoniști ai receptorului sigma-1 o completare valoroasă a terapiei post-ischemice, în special în faza de recuperare.

Concluzie

DMT, agonist endogen al receptorului sigma-1, protejează bariera hematoencefalică, reduce neuroinflamația și ameliorează daunele ischemice în modele experimentale de accident vascular cerebral. Efectele sale includ reducerea volumului infarctului, scăderea edemului cerebral, restaurarea joncțiunilor endoteliale, reglarea profilului de citokine și menținerea unei microglii homeostatice. Prin acțiunea sa pleiotropică asupra sistemului nervos și imunitar, DMT deschide perspective noi pentru terapii neuroprotectoare integrate în tratamentul și recuperarea după accidentul vascular cerebral.