Perturbarea ritmurilor biologice la adolescenți poate produce efecte cerebrale neașteptate

Un studiu publicat în Brain, Behavior, and Immunity de cercetătorii de la Universitatea McGill a investigat interacțiunea dintre inflamația prenatală și perturbarea ritmului circadian în perioada adolescenței, în modelul murin. Scopul a fost de a înțelege cum combinația acestor factori influențează comportamentul, morfologia microglială și expresia genică în regiunile cerebrale critice pentru tulburările de neurodezvoltare, cum sunt schizofrenia și tulburările de spectru autist.
Studiile epidemiologice au evidențiat că infecțiile materne în timpul sarcinii sunt asociate cu un risc crescut de tulburări precum schizofrenia și autismul la descendenți. Modelul de activare imună maternă (AIM), utilizând poliribonucleotidul sintetic poly(I:C), este frecvent folosit pentru a simula această expunere prenatală în cercetările pe animale. În paralel, perturbările ritmului circadian (ex. expunerea la lumină constantă) au fost asociate cu dereglări comportamentale și neurobiologice similare celor observate în aceste patologii.

Mai puțin studiată până acum a fost interacțiunea dintre aceste două riscuri la diferite momente critice ale dezvoltării, în special în adolescență - o perioadă marcată de modificări ale ritmurilor biologice și de apariția majorității tulburărilor psihiatrice.

Despre studiu

Design experimental

Femele gestante de șoarece au fost injectate intraperitoneal cu poly(I:C) la gestația ziua 9.5 (E9.5) pentru a induce un răspuns inflamator. Descendenții au fost înțărcați la 3 săptămâni și expuși timp de 4 săptămâni la:

• Cicluri normale lumină/întuneric (12:12 LD)
• Lumină constantă (LC) – pentru a induce perturbarea ritmului circadian.

La 7 săptămâni, animalele au fost evaluate în trei seturi de experimente:

• Teste comportamentale (anxietate, sociabilitate, memorie spațială)
• Analize histologice ale microgliei (hipocamp, cortex prefrontal)
• Secvențiere RNA (RNA-seq) din hipocampul dorsal.

Analize moleculare

S-au realizat analize de expresie diferențială (DESeq2), analiză a rețelelor de co-expresie genică (WGCNA), identificarea genelor nod centrale și asocierea acestora cu tipuri celulare și baze de date GWAS pentru tulburări neuropsihiatrice.

Rezultate

Răspuns inflamator validat în sarcină

Injecția cu poly(I:C) a crescut semnificativ nivelurile de citokine pro- și antiinflamatoare (IL-6, TNF-α, IL-10), confirmând eficiența modelului AIM.

Efecte comportamentale

• Anxietate: Expunerea la lumină constantă (LC) a redus comportamentele anxioase doar la masculii martor (salină). La masculii AIM, acest efect de reducere a anxietății nu a fost prezent, sugerând o alterare a răspunsului la ritm circadian.
• Sociabilitate: Masculii AIM expuși la LD au prezentat o tendință de reducere a interacțiunilor sociale, efect atenuat de expunerea la LC. La femele nu au fost observate diferențe.
• Memorie spațială: În testul Barnes maze, masculii AIM au avut performanțe îmbunătățite, cu un trend de superioritate în grupul AIM + LC. Femelele nu au fost testate în acest set.
• Alte comportamente: Nu au fost observate diferențe relevante.

Microglie

Doar în girusul dentat, masculii AIM au arătat o tendință spre un indice morfologic crescut al microgliei - indicativ al unui fenotip activat. LC pare să atenueze această activare, dar fără semnificație statistică fermă. Nu au fost observate modificări în densitatea microglială sau în alte regiuni cerebrale (CA1, cortex prefrontal). Femelele nu au arătat modificări.

Expresie genică (RNA-seq)

• Masculii AIM au prezentat 1055 gene diferențial exprimate (465 upregulate, 590 downregulate).
• Femelele au prezentat modificări minime, majoritatea sub LC.
• LC la masculii AIM a condus la 189 gene DE, indicând o sensibilitate crescută la perturbarea circadiană postnatală doar în acest grup.

Rețele de co-expresie și gene centrale

• WGCNA a identificat 44 module la masculi, din care 8 au fost semnificativ asociate cu LC și 4 cu AIM.
• La femele, doar 4 module au fost asociate cu AIM, niciunul cu LC.
• Modulele corelate cu LC și AIM la masculi au fost enrișate pentru gene implicate în semnalizarea sinaptică, transportul vezicular, și răspunsuri inflamatorii microgliale.
• Gene centrale precum Snca, Erc2, Prr7 au fost omoloage ale unor gene asociate în GWAS cu schizofrenia, autismul și tulburările de somn.

Analize pe tipuri celulare

• LC a fost asociat cu modificări în expresia genică în neuroni excitatori (hipocamp, subiculum) și oligodendrocite.
• Modulele asociate cu AIM conțineau gene exprimate în microglie și astrocite.
• Genele centrale ale acestor rețele au fost regăsite în tipuri celulare distincte, sugerând un mecanism multifactorial celular.

Concluzii

• Expunerea prenatală la inflamație (AIM) și perturbarea ritmului circadian în adolescență (LC) au efecte distincte și sex-specifice asupra comportamentului, microgliei și expresiei genice în hipocampul murin.
• Efectele sunt mai pronunțate la masculi, iar LC poate avea efecte atenuatoare sau chiar benefice în unele contexte, contrar ipotezelor inițiale.
• Aceste rezultate susțin ideea că interacțiunea între factori de risc la momente diferite ale dezvoltării cerebrale este esențială în apariția tulburărilor de neurodezvoltare.
• Genele și căile moleculare identificate oferă puncte de plecare pentru viitoare intervenții terapeutice, inclusiv strategii cronobiologice.

Implicații

• Adolescența este o perioadă vulnerabilă la expunerea la lumină artificială excesivă - un factor din ce în ce mai prezent în societatea modernă.
• Studiul susține necesitatea de a înțelege mai bine interacțiunea între cronodisrupție și inflamația perinatală, în special la indivizii cu vulnerabilitate genetică.
• Pe termen lung, astfel de cercetări ar putea duce la dezvoltarea de intervenții personalizate pe baza cronotipurilor sau a istoricului de expunere prenatală.