Rădăcini genetice comune între delir și boala Alzheimer – un nou reper pentru predicție și prevenție

Un studiu amplu publicat în Nature Aging a analizat arhitectura genetică și proteomică a deliriumului, o condiție neurocognitivă acută care afectează aproximativ o pătrime dintre adulții vârstnici spitalizați. Cercetarea evidențiază asocierea robustă a genei APOE cu riscul de delir și identifică zeci de proteine plasmatice implicate în apariția acestuia pe termen lung. Rezultatele susțin o origine biologică complexă, comună în parte cu neurodegenerarea, și conturează direcții clinice pentru stratificarea riscului, biomarkerii prognostici și potențiale ținte terapeutice.
Concluzia esențială a studiului: delirul apare pe fondul unei vulnerabilități genetice influențate de APOE-ε4 și este anticipat de modificări proteice circulante legate de inflamație, neuroaccident și bariera neurovasculară, unele detectabile cu ani înaintea debutului clinic.

Delirul debutează rapid, cu tulburări fluctuante de atenție, percepție și conștiență, având durată de la ore la câteva zile. Este reversibil în multe cazuri, însă asociat frecvent cu mortalitate crescută, spitalizări prelungite și declin cognitiv ulterior. Relația bidirecțională cu demența este una dintre cele mai mari provocări clinice: deteriorarea cognitivă preexistentă crește susceptibilitatea la delir, iar episoadele de delir accelerează riscul de demență ulterioară.

În ciuda poverii socio-medicale ridicate, mecanismele biomoleculare au fost puțin înțelese, iar studiile genetice anterioare au fost mici ca dimensiune și limitate la câteva gene candidate. Noul studiu depășește aceste limitări, integrând genomica, proteomica și modele statistice multi-trait pentru identificarea factorilor cauzali.

Despre studiu

Analiza genetică a inclus date din opt cohorte internaționale, însumând până la 1.059.130 persoane și 11.931 cazuri de delir, acoperind patru grupe ancestrale: europeană, finlandeză, africană, sud-asiatică și hispanică. Au fost evaluate 24.951.028 variante genetice, utilizând meta-analize GWAS, stratificări demență/dependent, mediere cauzală și modele comune delir–boală Alzheimer.

În paralel, proteomica plasmatică a fost investigată pe un lot de 32.652 participanți din UK Biobank, cu urmărire de până la 16 ani și 541 cazuri incidente. Au fost examinate 2.919 proteine circulante, folosind modele statistice, Mendelian randomization, colocalizare genomică și designuri de predicție cu clasificare LASSO.

Rezultate

1. APOE-ε4 – pivot genetic major al delirului

• Varianta rs429358 (APOE-ε4) crește riscul de delir (raport de șanse ~1.60, P=9.7×10⁻¹⁷⁷).
• Efectul persistă chiar după excluderea cazurilor cu demență sau Alzheimer.
• Medierea statistică arată că delirul este determinat doar parțial de demență, sugerând un efect direct al APOE-ε4 asupra vulnerabilității cerebrale acute.
• Asocierea variază între populații, fiind mai puternică la europeni și finlandezi, mai redusă la afro-americani și latino-americani.

2. Analiza multi-trait identifică gene suplimentare comune cu Alzheimer

• CINCI regiuni genetice noi au fost validate independent: CR1, BIN1, CLU, MS4A4A, TOMM40.
• Toate sunt gene implicate în neuroinflamație, complement, amiloid β și homeostazia glială.
• Efectele sunt mici, însă coerența cu Alzheimer confirmă etiologia biologic comună.

3. Proteomica detectează biomarkeri predictivi cu peste un deceniu înainte

• 109 proteine asociate cu debutul delirului (p<1.7×10⁻⁵), majoritatea legate de imunoinflamație.
• NEFL (marcator de leziune axonală) prezintă asocieri consistente și independente de demență.
• GFAP, CCL25, IL-6, LRG1, LTA4H reflectă activare astrocitară, inflamație sistemică și sepsis – factori cauzali cunoscuți.
• Noi candidați biologici: SELENOP, CEND1, AREG, MSLN, anterior nepomeniți în literatura delirului.

4. Modelele predictive combinând proteine + APOE cresc acuratețea

• 18 proteine selectate stabil prin machine learning îmbunătățesc predicția (AUC=0.791 vs 0.764).
• APOE-ε4 integrat cu proteinele crește performanța la AUC=0.794.
• Proteinele singure nu depășesc modelul demografic, subliniind rolul multimodalității.

5. Către terapii țintite – proteine „medicabile” identificate

• PON3 – cel mai promițător target terapeutic (enzimă HDL, efect antioxidant, legată de răspunsul la statine).
• Atrag atenția ADAM8, GGH, PILRA – deja explorate în oncologie și neurodegenerare.
• Colocalizarea genomică susține rolul regiunii APOE ca nod molecular central.

Concluzii

Delirul are o bază genetică oligogenică, cu APOE-ε4 ca determinant principal și independent de demență. Semnăturile proteomice indică două axe biologice dominante: neuroinflamația și neurodegradarea timpurie. Unele proteine prevestesc apariția delirului cu peste 10 ani înainte, deschizând posibilitatea screeningului preventiv, stratifcării individuale a riscului și dezvoltării țintelor terapeutice.

Rezultatele consolidează legătura patogenetică dintre delir și Alzheimer și oferă, probabil pentru prima dată, un atlas molecular scalat al vulnerabilității neuroacute în îmbătrânire.