Vaccinul pT181-Qß: Un nou candidat promițător în prevenția și tratamentul tauopatiilor

Un studiu preclinic publicat recent de cercetători de la Universitatea din New Mexico și Universitatea din California, Davis evaluează siguranța, imunogenitatea și eficiența unui vaccin inovator împotriva formei fosforilate a proteinei tau (pT181), implicată în patogeneza bolii Alzheimer și a altor tauopatii. Studiul, desfășurat pe modele murine și primate non-umane (M. mulatta), propune un vaccin pe bază de particule virale de tip Qß (VLP) care prezintă peptide tau fosforilate la treonina 181.
Tauopatiile sunt afecțiuni neurodegenerative caracterizate prin agregarea anormală a proteinei tau, un proces ce duce la disfuncții neuronale progresive. Fosforilarea la resturi precum T181, T231 sau S202 reprezintă biomarkeri timpurii pentru diagnosticul bolii Alzheimer. Deși terapiile pasive cu anticorpi monoclonali anti-tau au arătat unele beneficii în studii preclinice, eficiența limitată, necesitatea infuziilor repetate și costurile ridicate rămân probleme majore. Vaccinurile active, deși mai promițătoare în teorie, au suferit de imunogenitate scăzută și răspunsuri tranzitorii în studiile anterioare.

Despre studiul actual

Vaccinul testat conține o peptidă de 13 aminoacizi a proteinei tau, fosforilată la T181, legată de o particulă virală Qß printr-un linker chimic (SMPH). Această structură a fost testată în:

• Două modele murine de tauopatie: PS19 (cu mutație P301S MAPT) și hTau (exprimând tau uman non-mutant)
• Șase macaci rhesus adulți tineri (3 masculi, 3 femele, ≈6 ani)

Modelele murine au primit două doze intramusculare de vaccin (la interval de 4 săptămâni), iar primatele au primit trei doze (la 0, 4 și 20 de săptămâni). Au fost analizate parametrii imunologici, comportamentali, histopatologici, biochimici și de siguranță.

Rezultate

Imunogenitate robustă și de durată

Vaccinul a indus titruri serice înalte și stabile de anticorpi IgG anti-pT181 în ambele modele animale. Titlurile au rămas crescute până la 9 luni în PS19 și 12 luni în hTau, fără scăderi semnificative după booster. În NHP, anticorpii specifici au fost detectabili în ser și lichid cefalorahidian (LCR), sugerând biodisponibilitate la nivelul SNC.

Reducerea patologiei tau și a inflamației

La șoarecii PS19 și hTau vaccinați s-au observat:

• Reduceri semnificative ale tau fosforilat (AT180+), insolubil și agregat (NFTs, Gallyas+)
• Reduceri ale proteinelor inflamazomului, în special ASC (adaptator inflamator major)
• Absorbția tau fosforilat din țesuturi umane de către IgG din sera animalelor vaccinate

Îmbunătățirea funcției cognitive și motorii

Vaccinarea a dus la:

• Îmbunătățirea memoriei de recunoaștere la testul Novel Object Recognition (NOR) și a memoriei spațiale în Morris Water Maze
• Recuperarea coordonării motorii și creșterea lungimii pasului la testul CatWalk
• Prevenirea atrofiei corticale, confirmată prin imagistică RMN 7T

Profil favorabil de siguranță

Analizele hematologice și biochimice, atât la șoareci, cât și la macaci, nu au relevat reacții adverse relevante. Nu s-au observat semne de autoimunitate celulară (test ELISPOT IL-4/IFN-γ) și nu s-au evidențiat modificări patologice în creierul primatelor (H&E).

Engajamentul țintei la om

Anticorpii generați prin vaccinare au fost capabili să recunoască și să extragă pT181 din lichidul cefalorahidian și țesuturile cerebrale ale pacienților cu Alzheimer, inclusiv în probe postmortem (Braak VI). Nivelurile de pT181 din plasmă la pacienții cu deteriorare cognitivă ușoară (DCU) au fost semnificativ mai mari decât la controalele sănătoase.

Concluzii

Vaccinul pT181-Qß se dovedește a fi sigur, extrem de imunogen și eficient în reducerea patologiei tau și a declinului cognitiv în modele preclinice de tauopatie. Eficacitatea sa a fost demonstrată în trei specii distincte (șoareci transgenici, șoareci cu tau uman și primate non-umane), iar anticorpii generați s-au dovedit a fi reactivi la tau patologic uman.

Această strategie ar putea reprezenta o alternativă viabilă la terapiile pasive anti-tau, oferind o cale mai accesibilă, durabilă și eficientă de imunoterapie activă pentru pacienții cu boala Alzheimer și alte tauopatii. Următorul pas logic este inițierea unui trial clinic de fază 0/1 pentru evaluarea siguranței și eficacității în populația umană.