Virusul Epstein-Barr, identificat ca declanșator direct al lupusului eritematos sistemic (LES)

O echipă de cercetători de la Stanford Medicine a demonstrat că virusul Epstein-Barr (EBV) – unul dintre cei mai răspândiți agenți infecțioși umani – joacă un rol direct și cauzal în declanșarea lupusului eritematos sistemic. Studiul, realizat în colaborare cu cercetători din mai multe centre americane, reprezintă o descoperire majoră care clarifică mecanismul prin care un virus aparent inofensiv reușește să perturbe reglajul sistemului imunitar și să genereze o reacție autoimună de amploare.

Context

Lupusul eritematos sistemic este o boală autoimună complexă, în care sistemul imunitar atacă componentele proprii ale organismului – în special nucleele celulelor – afectând o gamă largă de organe precum pielea, rinichii, inima, articulațiile sau sistemul nervos. În Statele Unite, între 300.000 și 1.000.000 de persoane sunt afectate, iar la nivel global se estimează aproximativ 5 milioane de cazuri. Boala predomină net la femei, care reprezintă circa 90% dintre pacienți.

Deși s-a suspectat de multă vreme o legătură între EBV și lupus, dovezile directe au lipsit. Aproape toți pacienții cu lupus sunt purtători ai virusului, dar, în același timp, aproape toată populația generală este infectată fără a dezvolta boala. Virusul, transmis prin salivă, determină la unii indivizi mononucleoza infecțioasă, dar de cele mai multe ori rămâne latent în celulele B – o populație de limfocite responsabile de producerea anticorpilor.

Despre studiul actual

Studiul, condus de Shady Younis, PhD, instructor în imunologie și reumatologie la Stanford, a utilizat o tehnologie de secvențiere de înaltă precizie dezvoltată de echipa lui Robinson, capabilă să identifice celulele B infectate latent cu EBV la nivel unicelular.

Cercetătorii au descoperit că:

• La indivizii sănătoși, mai puțin de 1 din 10.000 de celule B adăpostește genomul viral latent.

• La pacienții cu lupus, proporția urcă spectaculos la 1 din 400 de celule B, adică o creștere de 25 de ori.

Această diferență cantitativă a permis investigarea mecanismului prin care un număr atât de mic de celule infectate poate genera o reacție imună sistemică.

Virusul Epstein-Barr produce, chiar și în faza latentă, o proteină numită EBNA2 (Epstein-Barr Nuclear Antigen 2), un factor de transcripție care activează multiple gene din genomul celulei gazdă. Printre genele activate se află și cele care codifică alți factori de transcripție proinflamatori.

Efectul cumulat al acestor modificări genetice este transformarea celulei B într-o celulă prezentatoare de antigen hiperactivă, capabilă să stimuleze intens celulele T helper. Acestea, la rândul lor, activează în lanț alte celule B autoreactive și celule T citotoxice îndreptate împotriva componentelor nucleare proprii organismului.

Astfel, o mică fracțiune de celule B infectate devine „motorul” unei cascade autoimune ce antrenează și celule neinfectate, conducând la apariția lupusului.

Rezultate

Rezultatele experimentale au demonstrat clar că:

• Proteina virală EBNA2 reconfigurează expresia genetică a celulelor B, activând rețele inflamatorii și promovând autoimunitatea.

• EBV transformă celulele B autoreactive latente în celule conducătoare care declanșează un răspuns imun autoreactiv extins.

• În toate cazurile analizate de lupus, s-au observat urme ale acestei activări induse de EBNA2, sugerând că mecanismul este prezent în 100% dintre pacienți, conform afirmației profesorului Robinson.

Perspective și implicații

Autorii consideră că același mecanism ar putea fi implicat și în alte boli autoimune, precum scleroza multiplă, artrita reumatoidă sau boala Crohn, unde s-au observat indicii de activitate EBNA2.

Rămâne de elucidat de ce doar o parte dintre persoanele infectate dezvoltă autoimunitate. Una dintre ipoteze este existența unor tulpini de EBV mai agresive, capabile să transforme celulele B în „celule conducătoare” proinflamatorii.

Studiul oferă și un argument puternic pentru dezvoltarea vaccinurilor împotriva EBV, aflate deja în studii clinice. Totuși, autorii avertizează că vaccinarea ar trebui făcută imediat după naștere, deoarece vaccinurile nu pot elimina virusul odată instalat.

Pe baza acestor descoperiri, echipa Stanford a depus o cerere de brevet pentru tehnologiile folosite și explorează o terapie experimentală denumită ultradeep B-cell depletion, care presupune eliminarea completă a celulelor B circulante, urmată de regenerarea lor din măduva osoasă, obținând astfel un compartiment imun „EBV-free”.

Concluzie

Descoperirea echipei conduse de William Robinson marchează un moment de cotitură în înțelegerea etiopatogeniei lupusului. Demonstrând că virusul Epstein-Barr poate reprograma direct celulele B autoreactive și iniția o reacție autoimună sistemică, studiul deschide calea către noi strategii terapeutice și preventive – de la vaccinuri profilactice până la terapii celulare orientate spre eradicarea EBV din sistemul imun.