Tumorile timusului

Timusul este localizat in portiunea anterioara a mediastinului si poate dezvolta diferitele tumori, chisturi si alte anomalii asociate. Cele mai frecvente tumori si mase din compartimentul anterior sunt ale timusului, limfatice sau greminale. Mai rar masele sunt asociate cu tesutul paratiroidian sau tiroidian aberant. Neoplasmele si alte mase tumorale originind din tesuturile vasculare sau mezenchimale pot apare de asemenea.

In timp ce neoplasmele mediastinului mijlociu sunt mai ales de origine limfatica, tumorile neurologice pot apare ocazional in aceasta zona. Un alt grup de mase tumorale identificat in acest compartiment sunt structurile chistice asociate cu anomaliile de dezvoltare ale intestinului primitiv sau a precursorului pericardului sau pleurei. Acestea includ chisturile bronhogene, esofagiene, gastrice, pleuropericardice.

La adulti tumorile timice au fost descrise drept cel de-al doilea tip tumoral mediastinal descoperit, dupa tumorile neurogene. La copii tumorile neurogene sunt cele mai frecvente mase tumorale descoperite. La pacientii sub 20 de ani sau peste 40 de ani, aproximativ o treime dintre tumorile mediastinale sunt maligne, in timp ce la pacientii intre 20-40 de ani o jumatate sunt maligne. Timomul este cea mai frecventa tumora mediastinala la adulti. Este rar la copii.

Aproximativ doua treimi dintre tumorile mediastinale si chisturi sunt asimptomatice in populatia pediatrica, in timp ce doar o treime produc simptome la adulti. Incidenta ridicata in populatia pediatrica este asociata cu efectul de compresie a unei mase tumorale asupra cailor respiratorii flexibile la un copil.

Deoarece rezectia chirurgicala completa este factorul critic in supravietuirea de lunga durata a pacientului, toate neoplasmele timusului trebuie rezecate. Acestea cuprind:

• timomul
• carcinomul timic
• timolipoamele
• tumorile neuroendocrine ale timusului.

Chisturile timice sunt de asemenea tratate prin rezectie chirurgicala. Rezectia timusului este indicata si la persoanele cu miastenia gravis, desi un neoplasm timic este definit doar la 15% dintre acestia.

Prognosticul dupa rezectia unei tumori mediastinale variaza larg in functie de tipul de leziune rezecat. Dupa rezectia chistului mediastinal si a tumorilor benigne, prognosticul este in general excelent. Neoplasmele timice incluse in acest grup sunt timolipoamele. Prognosticul dupa tratament depinde de tipul de leziune, comportamentul biologic si extinderea bolii.
Timoamele nu sunt considerate tumori benigne. Rata de supravietuire asociata cu tumorile incapsulate sau stadiul I este 97% la 5 ani.

Patogenie

Functiile timusului:

Timusul este esential in dezvoltarea imunitatii celulare si cu toate ca timocitele au origine extratimica, interactiunea dintre celulele tip T si tip B ajuta si la producerea imunoglobulinelor. Functionalitatea corecta a sistemului imun depinde de dezvoltarea normala a componentelor celulare si umorale. Sistemul timus-dependent consta in participarea mai ales a timusului si a unui volum circulant de limfocite T la reactiile imune mediate celular. Al doilea sistem consta in foliculi limfoizi si celule plasmatice, probabil in placile intestinale ale lui Peyer si raspunde de producerea imunoglobulinelor IgA, M, G si a anticorpilor specifici. Orice tulburare in dezvoltarea sistemelor poate conduce la unul din variatele sindroame de imunodeficienta.

Tumorile timusului:

Toate timoamele deriva din celulele epiteliale timice, componenta epiteliala ideintificindu-se prin tehnici imunohistochimice. Tumorile si chisturile descoperite in mediastin apar prin diferite cauze. Citeva leziuni origineaza din timus:

• timoamele
• carcinoamele timice
• tumorile neuroendocrine timice
• hiperplazia timica
• chisturile timice
• timolipoamele.

Timoamele origineaza din celulele epiteliale corticale sau timice ale timusului. Acestea sunt considerate tumori benigne histologic chiar daca manifesta comportament invaziv clinic.

Carcinoamele timice sunt de origine epiteliala. Toate aceste leziuni sunt rare. Cuprind citeva cu potential malign si citeva cu caracteristici maligne agresive.

Carcinoamele neuroendocrine timice nu sunt un neoplasm distinct, dar sunt descrise deoarece reprezinta cresterea anormala a timusului. Hiperplazia limfoida si foliculara a timusului este descoperita in asociere cu afectiuni autoimune identificate la copii si caracterizate de marirea uniforma a timusului secundara proliferarii celulare benigne.

Chisturile timice pot fi congenitale sau cistigate. Chisturile cistigate sunt cu pereti fini si au caracteristic tesut timic. Sunt considerate relicve ale ductului timofaringian si pot fi gasite in orice punct de-a lungul migratiei timusului din git pina in mediastin in perioada embriologica. Alte chisturi pot apare in timus in asociere cu timoamele sau alte procese neoplazice ale mediastinului anterior.
Macroscopic chisturile pot fi delimitate de o varietate de epitelii, incluzind tipurile scuamos, cuboidal, tranzitional. Mai rar se observa calcificari focale.

Timolipoamele sunt neoplasme benigne timice formate din tesut bine diferentiat timic. Datorita proportiilor mari de tesut adipos din aceste tumori sunt uneori descrise drept tumori mezenchimale.

Tumorile ectopice de origine timica pot fi regasite in git, pericard, pleura si plamini. Trei tumori aditionale sunt descoperite in afara mediastinului cu origine timica posibila. Aceste tumori sunt hamartoame ectopice, timoame si carcinoame.

Patofiziologia locala:

Datorita naturii maleabile si a dimensiunii mici a cailor aeriene si a altor structuri mediastinale normale, tumorile benigne si chisturile pot produce efecte locale. Acest fenomen este mai evident la copii decit la adulti. Compresia sau obstructia cailor aeriene, esofagului sau a inimii drepte si a marilor vene de o tumora mare sau chist poate apare usor si determina simptome. Infectia poate apare mai ales la leziunile chistice, sau secundar in structuirle vecine.

Tumorile mediastinale maligne pot determina efecte locale similare celor benigne dar mai ales simptome prin invazia structurilor locale:

• arborele traheobronsic
• esofagul
• vena cava superioara
• pleura
• peretele toracic
• nervii toracici.

Modificarile patofiziologice produse de invazie sunt pneumonia obstructiva si hemoptizia, disfagia, sindromul de vena cava superioara si pleurezie. Modificarile includ si anomalii neurologice cum sunt:

• paralizia corzilor vocale
• sindrom Horner
• paraplegie
• paralizie diafragmatica
• durere pe distributia nervilor senzitivi.

Patofiziologia sistemica:

Anumite tumori mediastinale pot produce anomalii sistemice. Multe dintre acestea sunt legate de substantele bioactive produse de neoplasme specifice.

Neoplasmele timice:

Manifestarea cea mai frecventa sistemica a timomului este miastenia gravis. Aceasta apare la 10-50% dintre pacienti si este considerata un fenomen autoimun. Alte manifestari sistemice asociate cu timomul cuprind:

• sindroamele neuromusculare
• sindroamele hematologice
• sindroamele autoimune
• endocrine
• miotonice
• bolile dermatologice.

Sindroamele neuromusculare in afara de miastenia gravis cuprind distrofia miotonica, sindrom Eaton, miozita. Sindroamele hematologice cuprind aplazia eritrocitara, eritrocitoza, pancitopenia, limfocitoza, leucemia acuta, mielom multiplu.

Singura anomalie osoasa raportata este osteoartropatia hipertrofica. Bolile de colagen si tulburarile autoimune cuprind:

• lupus
• artrita reumatoida
• polimiozita
• miocardita
• sclerodermie.

Tulburarile endocrine cuprind:

• hiperparatiroidismul
• tiroidita Hashimoto
• boala Addison.

Tulburarile renale cuprind sindrom nefrotic. Bolile dermatologice cuprind pemfigus si candidoza cronica mucocutanata.
Mecanismul acestor tulburari nu este inca inteles si este considerat de natura autoimuna.

Semne si simptome

Numeroase tumori mediastinale si chisturi nu produc simptome si sunt descoperite accidental dupa radiografia toracica sau alt studiu imagistic. Simptomele sunt prezente la o treime dintre pacientii adulti cu orice tip de tumora sau chist mediastinal, dar sunt observate mai ales la populatia pediatrica, la care doua treimi prezinta simptome. La adulti masele asimptomatice sunt de obicei benigne.

Aproximativ 50% dintre pacientii cu timoame sunt simptomatici, cind simptomele sunt prezente cu aceste neoplasme pot fi manifestate drept locale sau sistemice sau o combinatie a ambelor. Durerea toracica rau definita, tusea si dispneea sunt cel mai adesea asociate cu tumorile. Simptomele mai severe cum este sindromul de vena cava superioara, paralizia nervului frenic sau afectarea nervului recurent laringian care determina voce ragusita sunt mai rare si indica malignizari. Invazia peretelui toracic sau a pleurei poate apare la un neoplasm malign. Acest proces produce pleurezie persistenta si durere locala semnificativa. Alte simptome constitutionale asociate cu timomul la 20% dintre persoane cuprind scaderea in greutate, febra, fatigabilitate si transpiratii nocturne.

Sindroamele clinice asociate-sindroamele paratimice

Aproximativ 40% dintre pacientii cu timoame prezinta un sindrom paratimic si o treime din acest grup au avut doua sau mai multe sindroame asociate. Cele mai multe asocieri paer a se datora unor boli autoimune, iar prezenta altora poate fi o coincidenta.

Tratament

In timp ce numeroase tumori si chisturi sunt tratate chirurgical, terapia medicala este forma principala de tratament in mai multe boli.

Terapia medicala

Radioterapia
Desi rezectia chirurgicala este tratamentul preferat pentru timom, pacientii cu boala extratoracica clinic nerezecabila necesita radioterapie, chimioterapie sau ambele. Radioterapia este o parte esentiala a tratamentului oricarui timom cu caracteristici invazive. Exista controverse asupra folosirii radiatioterapiei pentru pacientii cu tumora de stadiu I. Este recomandata unanim pentru pacientii cu tumori in stadii mai avansate. Radioterapia poate fi folosita si preoperator pentru a facilita rezectia.

Chimioterapia
Regimurile chimioterapice bazate pe cisplatin sunt adesea recomandate pentru pacientii cu stadiu III nerezecabil sau stadiu IV diseminat. Chimioterapia este de asemenea utila drept agent inductor pentru timoamele avansate local pentru a facilita rezectia. Aceste regimuri amelioreaza supravietuirea si rezecabilitatea tumorala.

Terapia chirurgicala

Rezectia chirurgicala este tratamentul de electie pentru majoritatea neoplasmelor care apar in mediastin. In cazurile benigne excizia completa a leziunilor este in general suficienta. Timomul este una dintre exceptii de la acest principiu, deoarece timectomia totala este indicata pentru toate timoamele. Toate neoplasmele incapsulate trebuie rezecate fara a rupe capsula.
In caz de neoplasme maligne rezectia completa incluzind extensia locala trebuie incluse la indicatie. Pericardul, vena brahiocefalica, vena cava superioara, plaminul, pleura, sternul, coastele, nervii si diafragmul sunt toate rezecate in tumorile extensive.
Calea de abord poate fi sternotomia mediana, toracotomia posteroleterala pentru leziunile mari si sternotomia transversala cu extindere laterala in spatiul IV ic pentru leziuni mediane foarte mari. Utilizarea toracoscopiei videoasistate nu este acceptata chiar pentru stadiul I de boala.

Pacientii care sufera rezectia tumorilor benigne necesita supraveghere pentru scurt timp-3-6 luni potoperator. Dupa rezectia unui timom se va monitoriza pacientul prin hemoleucograma, radiografie toracica si CT toracic la intervale stabilite.

Terapia tumorilor chistice

Este controversata. Unii medici cred ca toate tumorile chistice trebuie indepartate pentru stabilirea diagnosticului. Se pare ca in cazul diagnosticului cert leziunile nu necesita terapie. Atunci cind se exclude chistul hidatic se poate utiliza punctia aspiratorie sub control CT cu intentie curativa. Daca exista dubii asupra naturii leziunii se realizeaza excizia chirurgicala pentru stabilirea diagnosticului anatomo-patologic.

Complicatiile postoperatorii

Dehiscenta sternala apare foarte rar dupa sternotomie efectuata pentru proceduri noncardiace. Daca apare fara infectie sternul necesita debridare. Daca este prezenta infectia, debridarea agresiva a osului devascularizat si cartilajului este esentiala cu irigatia viguroasa a zonei. Cazurile in care infectia semnificativa este indicata sunt cel mai bine tratate prin aplicare de flapsuri musculare din pectoral sau drept abdominal. Se poate folosi si omentul.

Infectiile plagii dupa toracotomie este rara. Peretele toracic este foarte bine vascularizat si cu citeva exceptii vindecarea apare rapid.

Leziunea nervului frenic poate apare determinind paralizie diafragmatica permanenta sau temporara. Determina dispnee simptomatica si atelectazii pe partea afectata.

Leziunile nervului frenic pot apare de asemenea in timpul chirurgiei mediastinale. De obicei este lezat doar un nerv vag, al doilea mentinind reflexul parasimpatic. Daca sunt lezati ambii vagi pot apare tulburari ale golirii esofagului datorita intreruperii inervatiei pilorului.

In cazurile de infectie se indica antibioterapie de spectru larg intravenoasa.

Prognostic

Rata de mortalitate operatorie este scazuta si apare mai frecvent la pacientii cu miastenia gravis, datorita crizelor de miastenie. Factorii care influenteaza supravietuirea la distanta sunt incapsularea completa a tumorii, exereza completa, dimensiunile tumorale reduse si tipul celular epitelial nepredominant. Prognosticul este nefavorabil cu aparitia recurentelor locale si a metastazelor dupa terapie. Devine sumbru in boala extinsa local, in prezenta unui sindrom endocrin asociat.

Diagnostic

Studii de laborator

• hemoglobina, hematocritul si leucocitele sunt crescute
• aplazia eritrocitara poate fi detectata
• neutropenia desi rara poate fi descoperita in asociere cu timoamele
• nivelele de gammaglobulina sunt scazute
• toracele trebuie evaluat intotdeauna drept sursa de producere ectopica de ACTH
• nivelul de hormon antidiuretic poate fi ridicat in unele tumori neuroendocrine ale timusului.

Studii imagistice

Radiografia toracica este modalitatea de detectie a timoamelor. Cele mai multe neoplasme timice sunt vizualizate pe radiografia standard toracica. Radiografia toracica laterala este utila in determinarea compartimentului implicat al mediastinului. Aceasta informatie combinata cu virsta, sexul si elementele clinice asociate ajuta la alegerea studiilor secundare adecvate.

Scanarea tomografica computerizata este o rutina pentru diagnosticul tumorilor mediastinale, chisturi si alte mase. Scanarile CT pot asista in determinarea localizarii exacte a tumorii mediastinale si a relatiilor cu structurile mediastinale. Aceste studii sunt de ajutor si in diferentierea maselor care origineaza in mediastin de cele care proemina din plamini sau alte structuri. Este un studiu bun pentru a diferentia densitatile tisulare. Poate distinge structurile care sunt chistice sau vasculare de cele solide.

Scanarea prin rezonanta magnetica este utila in diagnosticul initial al unei mase mediastinale si in evaluarea dupa tratament. Poate ajuta la diferentierea intre o masa mediastinala posibila si o anomalie vasculara cum este anevrismul aortic. Poate fi folosit acolo unde contrastul iodat nu poate fi administrat.

Scanarea scintigrafica cu iod radioactiv este specifica pentru tesutul tiroidian si poate identifica de alte tumori timice. Ajuta la detectarea de tesut tiroidian ectopic in torace. Scanarea cu octreotid este utila pentru a localiza diferite neoplasme neuroendocrine incluzind tumorile carcinoide, feocromocitomul si paraganglioamele.

Ecocardiografia si ultrasonogramele sunt folosite pentru a diferentia tumorile chistice de cele solide si la stabilirea de conexiuni intre tumora si structurile vecine. Sunt utile in evaluarea anomaliilor cardiace.

Proceduri efectuate

Biopsia transtoracica este ghidata CT si poate diferentia intre timoame, limfoame si tumori germinale.
Mediastinoscopia cervicala este folosita frecvent drept diagnostic chirurgical pentru evaluarea zonei retrovasculare pretraheale a mediastinului. Este folosita pentru stadializarea carcinomului bronhogenic si evaluarea limfadenopatiei paratraheale si hilare. Timusul si orice tumora descoperita in aceasta zona, precum si nodulii limfatici din zona aortopulmonara sunt accesibili pentru biopsie prin aceasta metoda.
Mediastinotomia anterioara este un abord parasternal in mediastin si este folosita mai ales in situatii cind mediastinoscopia cervicala este neadecvata.
Toracoscopia asistata video este o tehnica folosita cu succes pentru biopsia diferitelor mase in toate zonele de mediastin. Este utila pentru prelevarea de mostre din nodulii limfatici perihilari sau masele care sunt accesibile. Permite rezectia tumorala.

Stadializarea timoamelor

Stadiul I - macroscopic tumora este complet incapsulata, microscopic nu se observa invazia capsulei
Stadiul II:
- IIA - invazia se observa in grasimea inconjuratoare sau pleura mediastinala
- IIB - invazia tumorala microscopic se extinde la capsula
Stadiul III - invazie macroscopica in organele adiacente: pleura, pericard, vase, plamin
Stadiul IV:
- IVA - diseminare tumorala in pleura sau pericard
- IVB - metastaze hematogene sau limfogene.