Chimioterapia - Efectele adverse ale medicației antineoplazice

Cancerul reprezintă o perturbare a homeostaziei celulare și se caracterizează prin alterări ale supraviețuirii, proliferării și replicării celulelor organismului. Cancerul este a doua cea mai frecventă cauză de deces la nivel mondial, după bolile cardiovasculare, fiind responsabil de 1 din 6 decesele înregistrare în lume în anul 2018. Tratamentul cancerului este multimodal, incluzând atât proceduri chirurgicale, dar și tratamente sistemice (chimioterapie, hormonoterapie).

Agenții chimioterapici sau chimioterapia blochează creșterea, diviziunea și proliferarea celulelor. Există mai multe clase de agenți chimioterapici care acționează în faze diferite ale ciclului celular blocând celula într-o anumită fază a ciclului și oprind proliferarea. Medicația chimioterapică este indicată în tumorile maligne, însă pe lângă efectele benefice pe care aceasta le are, o serie de efecte adverse sunt corelate cu utilizarea medicației antineoplazice ca urmare a acțiunii substanțelor asupra celulelor normale, sănătoase, care vor fi distruse. (1-13)

Medicația antineoplazică sau chimioterapia cuprinde mai multe clase de agenți terapeutici:

Agenți alchilanți:

Există 6 tipuri majore de agenți alchilanți grupați sub această denumire ca urmare a similitudinilor care există între mecanismele lor de acțiune și a mecanismelor de rezistență. De asemenea în această categorie sunt incluși și agenții chimioterapici ce formează complexe cu platina:

• alchilsulfonați: busulfan;
• nitrogen muștari: mecloretamina, clorambucil, melfalan;
• nitrozuree: carmustin, lomustin, streptozotocin;
• triazene: dacarbazin, temozolomid;
• etilen-imine: tiotepa;
• oxazofosforine: ciclofosfamida, ifosfamida;
• săruri metalice: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin.

Agenții alchilanți sunt chimioterapice cu o largă întrebuințare, fiind indicați în multiple neoplazii, deseori asociați cu alți agenți terapeutici chimioterapici. Efectele adverse sunt importante și sunt variabile în funcție de doza de agent alchilant administrată și de durata administrării. Efectele cele mai notabile sunt la nivel hematologic și la nivel gastrointestinal. Toxicitatea hematologică se manifestă printr-o scădere a sintezei de leucocite, însă există agenți alchilanți (busulfan) ce suprimă precursorul comun stem determinând pancitopenie (scăderea numărului de eritrocite, leucocite, trombocite). Toxicitatea gastrointestinală se datorează distrugerii celulelor cu rată mare de diviziune de la nivelul mucoaselor de tapetare a tubului digestiv, clinic ducând la apariția vărsăturilor și a diareei, sau a ulcerațiilor. Administrarea ciclofosfamidei prezintă riscul apariției cistitei hemoragice, prevenția fiind făcută prin administrarea agentului prima oară dimineața urmată de hidratare pe tot parcursul zilei și administrarea MESNA. Fibroza pulmonară este un efect advers comun tuturor agenților alchilanți ce apare la câteva luni după tratament. Toxicitatea gonadală afectează atât bărbații cât și femeile și poate fi permanentă. Un efect advers ce poate apărea în cadrul tratamentului cu cisplatin este ototoxicitatea caracterizată prin tinitus și pierderea auzului pentru frecvențele înalte. (1, 2, 6, 7, 8, 9, 12, 13)

Antimetaboliții

• antagoniștii acidului folic: metotrexat, trimitrexat, ralitrexed, edatrexat;
• fluoropirimidine: 5-fluorouracil, capecitabina, gemcitabina;
• analogi purinici: 6-mercaptopurina, azatioprina, allopurinol;
• analogi primidinici: 5-azacitidina, citarabina;
• analogi adenozinici: cladribina, pentostatin;

Acidul folic reprezintă un element important implicat în sinteza bazelor purinice și în diviziunea celulară. Antagoniștii acidului folic inhibă enzimele implicate în metabolismul acidului folic cu imposibilitatea utilizării acestuia. Indicațiile antagoniștilor acidului folic sunt multiple de la hemopatii maligne până la tumori solide. Reacțiile adverse cele mai frecvente constau în toxicitate hematologică (anemie megaloblastică, leucopenie), toxicitate hepatică (creșterea transaminazelor și a bilirubinei serice), toxicitate neurologică (cefalee, convulsii, febră, pareză, afazie, tulburări de comportament), afectare cutanată (rash cutanat, sindrom mână-picior). Pentru contracararea efectelor adverse se recomandă administrarea de acid folic și vitamină B₁₂ în afara zilei tratamentului cu metotrexat.

Și în cazul fluoropirimidinelor mielosupresia reprezintă un efect secundar des întâlnit, care dispare după terminarea tratamentului. Mucozita, sindromul-mână picior și afectarea neurologică manifestată prin alterarea stării de conștiență, ataxie, pareză, pot fi prezente.

Analogii purinici determină toxicitate hematologică (până la pancitopenie ce poate persista pentru câteva săptămâni), toxicitate gastrointestinală (greață, vărsături, diaree) și toxicitate hepatică (creșterea nivelului bilirubinei serice ce se manifestă clinic prin icter și creșterea nivelului transaminazelor). (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10)

Antibiotice cu acțiune antineoplazică

Au fost indentificate 4 tipuri de antibiotice care prezintă și proprietăți antineoplazice:

• antibiotice ce interferă cu transcripția: dactinomicina (actinomicina D) ;
• antibiotice cu acțiune parțial alchilantă: mitomicina C;
• antibiotice radiomimetice: bleomicina;
• antracicline și analogi ai antraciclinelor: doxorubicina, daunorubicina, mitoxantron.

Efectele adverse ale actinomicinei D includ anorexia, greața, vărsături, diaree, proctită, glosită, cheilită, alopecie, pancitopenie, și necesită atenție la administrare deoarece aceasta poate determina leziuni la locul de injectare.

Mitomicina determină hepatotoxicitate, mai ales dacă este administrată în doze mari, de cele mai multe ori se caracterizează prin creșterea transaminazelor, dar au existat cazuri de deces prin insuficiență hepatică determinată de administrarea mitomicinei.

Efectele adverse ale administrării bleomicinei sunt în special la nivelul mucoaselor, pielii și fanerelor. Astfel poate apărea hiperpigmentarea pielii, mai ales a pielii de pe mâini și alopecie. Deseori bleomicina determină fibroză pulmonară care poate fi severă și poate duce la insuficiență respiratorie cronică.

Doxorubicina și ceilalți analogi prezintă efecte adverse similare celorlalți agenți chimioterapici ai clasei (toxicitate hematologică, toxicitate gastrointestinală), însă pe lângă aceste efecte secundare, utilizarea doxorubicinei este limitată de doză deoarece acest agent prezintă toxicitate cardiacă. (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 12)

Agenți chimioterapici cu acțiune asupra microtubulilor fusului de diviziune

Microtubulii reprezintă polimeri cu rol important în diviziunea celulară, transmiterea semnalului, menținerea polarității celulare, iar din acest motiv sunt țintă pentru realizarea unor compuși care să îi blocheze pentru a opri diviziunea celulară a celulelor tumorale.

• inhibitorii mitotici: alcaloizii de Vinca (vincristina, vinblastina, vindesina), eribulin, ixabepilona;
• taxani: paclitaxel, docetaxel.

Alcaloizii de Vinca prezintă ca efecte secundare leucopenie la o doză cumulată mică de 5-6 mg (însă datorită acestui efect sunt folosiți pentru tratamentul unor tipuri de leucemie), iar trombocitopenia și anemia pot apărea mai rar. Toxicitatea gastrointestinală se manifestă în cazul utilizării alcaloizilor de Vinca prin apariția constipației, a ileusului și a durerilor abdominale. Neurotoxicitatea poate apărea la pacienții tratați cu acești agenți chimioterapici și se poate manifesta prin paralizii ale musculaturii netede (ileus paralitic, crampe abdominale, retenție de urină, hipotensiune arterială ortostatică) sau prin pareze periferice sau centrale sau ataxie. De asemenea administrarea injectabilă a alcaloizilor de Vinca trebuie sa fie urmată de un bolus de ser fiziologic deoarece aceștia sunt puternic iritanți ai venelor putând determina flebită.

Taxanii sunt responsabili de apariția reacțiilor de hipersensibilitate datorită componentelor existente în suspensie necesare pentru a livra taxanii la locul lor de acțiune, în unele cazuri reacțiile de hipersensibilitate fiind severe, iar din acest motiv toți pacienții ce beneficiază de tratament cu paclitaxel vor primi și tratament cu un corticosteroid (dexametazonă) precum și un antagonist al receptorilor H₂. Alte efecte secundare constau în afectare hematologică (neutropenie), toxicitate cardiacă (manifestată prin tulburări de ritm, în special bradicardie), tulburări gastrointestinale (greață, vărsături, diaree), astenie, rareori enterocolită necrozantă sau pneumonie interstițială. (1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13)

Inhibitorii de topoizomerază:

• inhibitori de topoizomerază I: irinotecan, topotecan;
• inhibitori de topoizomerază II: etoposid, teniposid.

Pentru inhibitorii de topoizomerază I cele mai frecvente efecte secundare constau în hematotoxicitate și toxicitate gastrointestinală (manifestată prin greață, vărsături, diaree), alopecie, toxicitate hepatică. Efectele adverse ale inhibitorilor de topoizomerază II sunt asemănătoare cu cele ale inhibitorilor de topoizomerază II.

Alți agenți chimioterapici:

• L-asparaginaza: reacție de hipersensibilitate variabilă ca intensitate (de la rash cutanat sau urticarie până la șoc anafilactic), febră, greață, vărsături, coagulopatii, pancreatită, toxicitate neurologică (letargie, confuzie, agitație, halucinații, comă), hematotoxicitate (rar), toxicitate renală (proteinurie, creșterea creatininei serice).
• Bexaroten: hipertrigliceridemie și hipercolesterolemie (variabil în funcție de doză), hipotiroidism, astenie, cefalee, greață, vărsături, diaree, mielosupresie (leucopenie, anemie), afectare cutanată (eczeme, alopecie), conjuctivită, blefarită, leziuni corneene.
• Mitotan: greață, vărsături, letargie, somnolență, astenie, vertij, mucozită, afectare cutanată, insuficiență corticosuprarenaliană.
• Procarbazină: toxicitate hematologică (trombocitopenie în special, dar și neutropenie sau anemie hemolitică), greață, vărsături, sindrom pseudogripal (febră, frison, transpirații, mialgii, artralgii – de obicei la inițierea tratamentului cu procarbazină, ulterior sindromul se remite), toxicitate neurologică (parestezii, neuropatie, ataxie, letargie, confuzie, cefalee, convulsii), reacție de hipersensibilitate (în general reacție ușoară la nivel cutanat sub forma de urticarie, rash, flushing), toxicitate gonadală (amenoree, azoospermie), imunosupresie cu risc crescut de infecții, în timp risc de apariție a unei neoplazii secundare (cel mai frecvent leucemie acută). (1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12)