De ce aceeași răceală nu este la fel pentru toată lumea

Infecția cu rinovirus reprezintă cea mai frecventă cauză a răcelii comune, dar este și un factor major declanșator al exacerbărilor de astm și boală pulmonară obstructivă cronică. Studiul publicat în Cell Press Blue a investigat modul în care răspunsul imun înnăscut al epiteliului respirator, în special semnalizarea mediată de interferoni, determină fie controlul eficient al infecției, fie apariția unei inflamații excesive cu relevanță clinică.

Idei principale

• Epiteliul nazal uman diferențiat limitează infecția cu rinovirus printr-un răspuns interferonic robust, predominant de tip III.
• Blocarea farmacologică a răspunsului interferonic duce la creșterea dramatică a încărcăturii virale și a numărului de celule infectate.
• Deficitul de interferon favorizează activarea unui program proinflamator dominat de NF-κB, NLRP1 și semnalizarea prin receptorul interleukinei-1.
• Inflamația indusă este caracterizată prin secreție crescută de IL-1β, recrutare neutrofilică și hipersecreție de mucus.
• Axa NLRP1–IL-1 este identificată ca potențială țintă terapeutică pentru limitarea inflamației induse de rinovirus.

Context

Deși rinovirusurile sunt considerate în mod tradițional agenți patogeni „benigni”, ele pot determina manifestări severe la anumite categorii de pacienți. Observațiile epidemiologice și experimentale arată că indivizi expuși la aceleași tulpini virale pot dezvolta tablouri clinice foarte diferite, sugerând un rol esențial al factorilor gazdei.

Epiteliul respirator nu reprezintă doar o barieră fizică, ci un compartiment imun activ, capabil să detecteze ARN-ul viral prin receptori de recunoaștere a tiparelor și să inițieze rapid răspunsuri antivirale. Interferonii, în special interferonii de tip III, joacă un rol-cheie în limitarea replicării virale la nivelul mucoasei respiratorii.

Despre studiu

Autorii au utilizat un model organotipic de epiteliu nazal uman primar, cultivat la interfață aer–lichid timp de patru săptămâni, care reproduce fidel structura și funcțiile mucoasei nazale. Acest model conține celule bazale, secretorii și ciliate funcționale și susține replicarea eficientă a rinovirusului.

Infecția cu rinovirus a fost studiată în condiții fiziologice și în prezența unui inhibitor al kinazei TBK1, care blochează activarea factorului de reglare a interferonului 3 și, implicit, inducerea interferonilor. Analizele au inclus secvențiere ARN la nivel unicelular, măsurarea încărcăturii virale, evaluarea secreției de citokine și studii funcționale de inhibiție genetică și farmacologică.

Rezultate

Interferonii epiteliali limitează replicarea rinovirusului

În condiții normale, infecția cu rinovirus a fost restricționată la un procent foarte mic de celule epiteliale (sub 2%), cu un vârf al replicării virale la 1–2 zile și o scădere ulterioară. Răspunsul a fost dominat de producția de interferon de tip III și de inducerea coordonată a genelor stimulate de interferon în celulele infectate și în cele vecine.

Blocarea răspunsului interferonic a dus la o creștere de peste 40 de ori a încărcăturii virale, cu peste 30% dintre celule devenind infectate, asociată cu moarte celulară accentuată.

Tropism celular și răspunsuri la nivel unicelular

Analiza unicelulară a arătat că celulele ciliate reprezintă principala țintă a infecției, însă în absența interferonilor, celulele bazale și secretorii devin susceptibile. Chiar și atunci când doar un număr mic de celule este infectat, majoritatea celulelor epiteliale activează un program antiviral de tip „spectator”, mediat de interferon.

Activarea unui program proinflamator în absența interferonilor

Când răspunsul interferonic este inhibat, epiteliul activează un program alternativ, dominat de NF-κB, caracterizat prin producție intensă de citokine proinflamatorii (inclusiv IL-1α, IL-1β, TNF și IL-6), chemokine neutrofilice și mucine. Acest răspuns este asociat cu hipersecreție de mucus și disfuncție ciliară, mecanisme relevante pentru obstrucția căilor aeriene.

Rolul inflamozomului NLRP1 și al axei IL-1

Studiul demonstrează că rinovirusul activează inflamozomul NLRP1 prin intermediul proteazei virale 3C, conducând la activarea caspazei-1, clivajul gasderminei D și eliberarea IL-1β. Inhibarea genetică sau farmacologică a NLRP1, a caspazei-1 sau a receptorului pentru IL-1 reduce semnificativ inflamația indusă de rinovirus, fără a necesita blocarea completă a răspunsului imun antiviral.

Interpretare

Rezultatele susțin existența unui echilibru fin între răspunsul interferonic protector și inflamația patologică indusă de rinovirus. Un răspuns interferonic eficient limitează infecția la un număr mic de celule și previne activarea excesivă a căilor inflamatorii. În schimb, un deficit precoce de interferon favorizează replicarea virală necontrolată și declanșează un cerc vicios inflamator mediat de NF-κB și IL-1.

Acest model explică de ce pacienții cu astm, boală pulmonară obstructivă cronică sau copiii mici, la care răspunsul interferonic este adesea diminuat, sunt mai susceptibili la forme severe de boală induse de rinovirus. De asemenea, rezultatele sugerează că intervențiile terapeutice ar trebui să vizeze limitarea inflamației excesive, nu inhibarea globală a imunității antivirale.

Limitări

Modelul utilizat se bazează exclusiv pe epiteliu și nu include alte tipuri celulare relevante in vivo, precum celulele imune. Blocarea farmacologică completă a răspunsului interferonic nu reflectă perfect situațiile fiziologice, unde mecanisme compensatorii pot deveni active pe parcursul infecției.

Concluzie

Studiul arată că răspunsul interferonic intrinsec al epiteliului nazal este un determinant major al controlului infecției cu rinovirus. Atunci când acest răspuns este insuficient, infecția evoluează spre un fenotip hiperinflamator dominat de axa NLRP1–IL-1, asociat cu hipersecreție de mucus și disfuncție epitelială. Aceste date susțin explorarea țintită a inflamozomului NLRP1 și a semnalizării prin IL-1 ca strategii terapeutice pentru prevenirea obstrucției căilor aeriene induse de rinovirus.