De ce unii polipi nazali continuă să reapară și cum să îi abordăm

Rinosinuzita cronică este o boală inflamatorie heterogenă a mucoasei nazale și sinusale, cu o prevalență globală de aproximativ 12%. Impactul asupra calității vieții este comparabil cu cel al bolilor cardiace sau al durerii cronice de spate. Afecțiunea este împărțită în două subtipuri: rinosinuzită cronică cu polipi nazali (RSCcPN) și fără polipi nazali (RSCfPN). Formele cu polipi, deși mai rare, sunt mult mai severe, fiind asociate cu inflamație eozinofilică persistentă, pierderea mirosului și infecții recurente.
Mecanismele care duc la formarea polipilor rămân insuficient înțelese, în special modul în care interacțiunea dintre celulele epiteliale și sistemul imun contribuie la remodelarea tisulară și inflamație cronică.

Epiteliul nazal nu este doar o barieră fizică, ci și un actor activ în recunoașterea și răspunsul la agenți infecțioși, alergeni și poluanți. Acesta comunică cu celulele imune prin citokine și chemokine, într-un dialog bidirecțional:

• Celulele T CD4+ de tip Th2 secretă IL-4, IL-5 și IL-13, atrăgând eozinofile și mastocite.
• Celulele T CD8+ și mastocitele contribuie la inflamație prin citokine și mediatori lipidici.
• Celulele bazale epiteliale, progenitori ai celulelor ciliate și caliciforme, sunt hiperplazice în RSCcPN și par să joace un rol central în remodelarea mucoasei.

Aceste interacțiuni complexe sugerează că rinosinuzita cronică cu polipi este o boală de rețea, unde epiteliul și celulele imune se influențează reciproc într-un ciclu de inflamație și regenerare aberantă.

Despre studiu

Cercetarea publicată în jurnalul Immunity a integrat single-cell RNA-seq și transcriptomică spațială pe cohorte din America de Nord și Asia pentru a analiza în detaliu microambientul nazal. Loturile au inclus pacienți sănătoși, pacienți cu RSCfPN și pacienți cu RSCcPN.

Obiectivele principale au fost:

• Identificarea subtipurilor de celule imune și epiteliale implicate în formarea polipilor.
• Analiza căilor de semnalizare și a genelor diferențial exprimate.
• Validarea observațiilor prin tehnici spațiale care păstrează contextul tisular.

Rezultate

Celulele T și răspunsul inflamator

În RSCcPN s-a observat o enrișare a celulelor Th2 și T reglatoare, concomitent cu o reducere a celulelor Th1. Această polarizare către imunitatea de tip 2 susține inflamația cronică și diferențiază clar RSCcPN de RSCfPN.

Macrofagele și recrutarea eozinofilelor

Analiza transcriptomică a evidențiat creșterea macrofagelor imunoreglatorii (M2-like) în RSCcPN, cu secreția crescută de CCL13 și CCL18. Aceste chemokine corelează spațial cu infiltrarea eozinofilelor în epiteliu, confirmând un mecanism de recrutare directă care contribuie la formarea polipilor.

Mastocitele și citokinele de tip 2

Mastocitele au fost identificate în două subtipuri, cu profiluri distincte de secreție. Ele produc IL-4 și IL-13, consolidând interacțiunea cu celulele T și favorizând inflamația de tip 2.

Celulele epiteliale: tuft și bazale

Celulele tuft, cu rol chemosenzorial, au fost crescute în RSCcPN și exprimă enzime din calea prostaglandinelor, implicându-le în recrutarea celulelor Th2.

Celulele bazale au arătat o traiectorie anormală de diferențiere (denumită „remodelare imună”), activată de IL-4 și IL-13, spre deosebire de RSCfPN, unde predomină un profil de „apărare gazdă”. Această tranziție a fost redusă după tratamentul cu dupilumab, un antagonist al receptorului IL-4/IL-13, sugerând o țintă terapeutică clară.

Validarea în cohortă extinsă

Analiza a peste 100 de pacienți a confirmat:

• Predominanța căilor de remodelare și inflamație de tip 2 în RSCcPN.
• Corelația dintre celulele tuft, Th2 și activitatea macrofagelor imunoreglatorii.
• Prezența unor module transcripționale unice RSCcPN, absente în RSCfPN.

Concluzii

Studiul demonstrează că dialogul dintre celulele epiteliale și cele imune este central în patogeneza RSCcPN.

• Macrofagele recrutează eozinofile prin CCL13/CCL18.
• Mastocitele și celulele Th2 amplifică inflamația prin IL-4 și IL-13.
• Celulele tuft și bazale contribuie la remodelarea tisulară și la perpetuarea inflamației.
• Blocada receptorului IL-4/IL-13 (dupilumab) reduce traiectoria patologică a celulelor bazale, oferind un model de intervenție eficientă.

Implicații și direcții viitoare

Aceste descoperiri oferă noi oportunități terapeutice prin vizarea:

• Macrofagelor și chemokinelor lor (CCL13, CCL18).
• Interacțiunilor mastocit–celule T prin IL-4/IL-13.
• Crosstalk-ului mediat de prostaglandine între celulele tuft și Th2.
• Factorului de transcripție KLF4 implicat în destinul celulelor bazale.

În plus, analiza integrată scRNA-seq și transcriptomică spațială reprezintă o resursă valoroasă pentru studiile viitoare de inflamație cronică și remodelare tisulară, nu doar în rinosinuzită, ci și în alte boli cronice inflamatorii.