Efectele corticale complexe ale antidepresivului Fluoxetina

Un studiu publicat în septembrie 2025 de o echipă internațională de cercetători a investigat efectele tratamentului cronic cu fluoxetină asupra interneuronilor parvalbumin-pozitivi (PV+) din cortexul prefrontal. Fluoxetina, un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (SSRI) utilizat pe scară largă în tratamentul depresiei, este cunoscută pentru capacitatea sa de a promova plasticitatea neuronală. Autorii au analizat, pentru prima dată în mod specific, modificările transcripționale și structurale la nivelul celulelor PV+ din cortexul prefrontal, folosind metode moderne precum Translating Ribosome Affinity Purification (TRAP), citometrie în flux și imunohistochimie.

Context

Fluoxetina a fost asociată în studii anterioare cu inducerea unui „stadiu juvenil de plasticitate” în creierul adult, facilitând remodelarea sinaptică și adaptarea circuitelor neuronale. Aceste efecte au fost demonstrate în cortexul vizual, hipocamp și circuitele fricii, iar mecanismul central implică interacțiunea cu receptorul neurotrofic TrkB și potențarea semnalizării BDNF.

Interneuronii parvalbumin-pozitivi reprezintă o clasă majoră de neuroni GABAergici cu descărcări rapide, responsabili de reglarea tonusului inhibitor și de stabilitatea circuitelor corticale. Maturizarea acestor celule este asociată cu dezvoltarea plasei perineuronale (PNN), o structură extracelulară ce stabilizează conexiunile sinaptice și limitează plasticitatea după perioada critică de dezvoltare. Modificările la nivelul PV-INs și al PNN-urilor au fost asociate cu schimbarea balanței excitație-inhibiție și cu efectele comportamentale ale antidepresivelor.

Un aspect mai puțin explorat până acum este funcția mitocondrială a PV-INs, esențială pentru activitatea lor de înaltă frecvență și pentru menținerea inhibiției corticale. Studiile existente au arătat rezultate contradictorii privind impactul fluoxetinei asupra metabolismului mitocondrial, însă majoritatea au fost realizate la nivel tisular global, fără rezoluție pe tipuri celulare specifice.

Despre studiul actual

Cercetătorii au investigat efectele tratamentului cronic cu fluoxetină asupra celulelor PV+ din cortexul prefrontal (PFC), utilizând mai multe abordări experimentale:

• TRAP (Translating Ribosome Affinity Purification): a permis analiza transcripțională specifică PV+, identificând modificări în 50 de căi biologice.

  • Căi downregulate: implicate în producția mitocondrială de ATP, lanțul transportor de electroni și ribozomi.

  • Căi upregulate: asociate cu activitatea fosfatazelor, funcția canalelor ionice și remodelarea cito-scheletului.

• Citometrie în flux (FACS): a arătat creșterea semnificativă a expresiei ADN-ului mitocondrial (mtDNA) în celulele PV+ din PFC, dar fără modificări ale nivelurilor intracelulare de ATP.

• Analize imunohistochimice:

  • reducerea expresiei proteinei PV și slăbirea intensității plaselor perineuronale în anumite subregiuni PFC (în special prelimbică și cingulo-motorie);

  • creșterea ușoară, dar semnificativă, a intensității markerului mitocondrial TOMM22 în regiunea prelimbică, sugerând biogeneză mitocondrială compensatorie.

Aceste rezultate sugerează că fluoxetina induce o stare permisivă plasticității în celulele PV+, caracterizată prin reorganizare transcripțională, remodelare structurală și adaptări la nivelul metabolismului mitocondrial.

Rezultate

Reorganizare transcripțională

• Gene downregulate:

  • componente ale lanțului respirator mitocondrial (Atp5d, Cox5a, Ndufa1),

  • proteine de import mitocondrial (Tomm22, Timm13),

  • subunități ribozomale mitocondriale (Mrpl14),

  • gene ribozomale nucleare (Rplp1, Rps13, Rpl17).
    → sugerează scăderea fosforilării oxidative și a capacității de sinteză proteică.

• Gene upregulate:

  • legate de semnalizare intracelulară și transport ionic (Wnk2, Ptpn9),

  • remodelare citoscheletală (gene de legare a actinei),

  • canale de potasiu (Kcnf1),

  • proteine sinaptice (Syt16, Nptxr),

  • enzime pentru remodelarea matricei extracelulare (Mmp17, Ptprs).
    → indică potențarea semnalizării sinaptice și a remodelării structurale.

Modificări structurale și funcționale

• Reducerea expresiei PV și a intensității plaselor perineuronale, ceea ce favorizează mobilitatea receptorilor AMPA și remodelarea sinaptică.

• Scăderea neuropeptidei Y (Npy) și a parvalbuminei, sugerând diminuarea tonusului inhibitor.

• Creșterea Nptxr și Syt16, asociate cu întărirea intrărilor excitatorii și reorganizarea sinaptică.

Dinamica mitocondrială

• Creștere a conținutului de ADN mitocondrial la nivelul celulelor PV+.

• ATP intracelular neschimbat, sugerând menținerea homeostaziei energetice.

• Creștere discretă a TOMM22 în regiunea prelimbică, indicând biogeneză mitocondrială compensatorie.

Specificitate regională

• Regiunea prelimbică (PL): reducere PV și creștere TOMM22 → posibilă facilitare a reglării emoționale.

• Regiunea cingulo-motorie (ACA/M2): reducere a PNN → potențial pentru îmbunătățirea flexibilității cognitive.

• Regiunea infralimbică (IL): modificări reduse, dar tendințe spre diminuarea tonusului inhibitor → posibil sprijin pentru extincția fricii.

Concluzii și implicații clinice

Acest studiu arată că tratamentul cronic cu fluoxetină reorganizează profund expresia genetică și structura interneuronilor PV+ din cortexul prefrontal, prin:

• scăderea funcțiilor mitocondriale și a sintezei proteice,

• creșterea semnalizării sinaptice și a remodelării structurale,

• slăbirea plaselor perineuronale și reducerea expresiei PV, favorizând un mediu permisiv plasticității.

Aceste modificări pot contribui la restabilirea echilibrului excitație-inhibiție și la remodelarea circuitelor prefrontale implicate în reglarea emoțiilor, flexibilitate cognitivă și control comportamental.

Din punct de vedere clinic, aceste descoperiri susțin ideea că fluoxetina acționează nu doar prin modularea serotoninei, ci și printr-o reprogramare a circuitelor inhibitoare corticale, cu implicații pentru tratamentul depresiei și al tulburărilor de anxietate. Viitoare cercetări vor trebui să clarifice impactul pe termen lung asupra funcției cognitive și să exploreze combinații terapeutice care să maximizeze aceste efecte plasticizante.